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Bula Medicamento - Zetia


Zetia*

Ezetimiba 10 mg

Uso adulto


Forma farmacêutica e apresentações - ZETIA (ezetimiba) é apresentado em comprimidos de 10 mg em caixas com 10 ou 30 comprimidos.

Composição - Ingrediente ativo: Cada comprimido de ZETIA (ezetimiba) para administração oral contém 10 mg de ezetimiba. Ingredientes inativos: Cada comprimido de 10 mg contém croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona e laurilsulfato de sódio.

Informações técnicas

Características químicas - ZETIA (ezetimiba) é quimicamente descrito como 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona. A fórmula empírica é C24H21F2NO3. Seu peso molecular é 409,4 e sua fórmula estrutural é a seguinte:

FÓRMULA

O ezetimiba é um pó branco, cristalino, largamente a muito solúvel em etanol, metanol e acetona e praticamente insolúvel em água. Tem um ponto de fusão de aproximadamente 163°C e é estável em temperatura ambiente.

Farmacologia clínica - Mecanismo de ação: ZETIA (ezetimiba) é um composto de uma nova classe de redutores de colesterol que inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol e de fitosteróis. ZETIA (ezetimiba) é ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que difere de outras classes de compostos redutores do colesterol (p. ex.: vastatinas, seqüestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e fitosteróis). O ezetimiba localiza-se na borda, em escova, dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, o que promove redução do aporte de colesterol do intestino para o fígado. Isto leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do colesterol sangüíneo. O ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar (como os seqüestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese hepática de colesterol (como as vastatinas). Em um estudo clínico de 2 semanas, que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, ZETIA (ezetimiba) inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54%, quando comparado ao placebo. Ao inibir a absorção do colesterol intestinal, o ezetimiba reduz o aporte de colesterol ao fígado. As vastatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, estes mecanismos distintos, promovem redução complementar do colesterol. ZETIA (ezetimiba) administrado com uma vastatina reduz o colesterol total, o LDL-C, a Apo B e os triglicérides e aumenta o HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia, mais do que cada tratamento isoladamente. Estudos clínicos demonstram que níveis elevados de colesterol total, LDL-C e Apo B, o principal constituinte protéico da LDL, promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados com o desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbidade e a mortalidade cardiovasculares variam diretamente com o nível de colesterol total e de LDL-C e inversamente com o nível de HDL-C. A exemplo do LDL, lipoproteínas ricas em triglicérides e enriquecidas com colesterol, incluindo as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e remanescentes também podem promover aterosclerose. Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade do ezetimiba para a inibição da absorção do colesterol. O ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem qualquer efeito sobre a absorção de triglicérides, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou as vitaminas lipossolúveis A e D. Farmacocinética: Absorção: Após a administração oral, o ezetimiba é rapidamente absorvido e extensivamente conjugado a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo de ezetimiba), cujas concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias ocorrem em 1 a 2 horas; já para o ezetimiba, estas concentrações são atingidas em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta de ezetimiba não pode ser determinada, já que o composto é praticamente insolúvel em meios aquosos próprios para injeção. A administração concomitante de alimentos (com teores de gorduras baixos ou altos) não exerceu qualquer efeito sobre a biodisponibilidade oral de ezetimiba administrado em ZETIA (ezetimiba) comprimidos de 10 mg. ZETIA (ezetimiba) pode ser administrado independentemente dos alimentos. Distribuição: O ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba ligam-se às proteínas plasmáticas de seres humanos em 99,7% e 88% a 92%, respectivamente. Metabolismo: O ezetimiba é metabolizado principalmente no intestino delgado e no fígado, por meio da conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e excreção biliar subseqüente. Observou-se metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. O ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba são os principais derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a 20 % e 80% a 90 % do total, respectivamente. Tanto o ezetimiba quanto o glicuronídeo de ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, com evidência de recirculação êntero-hepática significante. A meia-vida do ezetimiba e do glicuronídeo de ezetimiba é de aproximadamente 22 horas. Eliminação: Após administração oral de 20 mg de [14C]-ezetimiba a seres humanos, o ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis. Farmacocinética em populações especiais: Pacientes pediátricos: A absorção e o metabolismo de ezetimiba são semelhantes em crianças e adolescentes (10 a 18 anos de idade) e adultos. Com base no ezetimiba total, não há diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados de farmacocinética na população pediátrica < 10 anos de idade. A experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (idades entre 9 e 17 anos) é limitada aos pacientes com HFHo ou sitosterolemia. Pacientes idosos: As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são, aproximadamente, 2 vezes mais elevadas nos indivíduos idosos (³ 65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens tratados com ZETIA (ezetimiba). Portanto, não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos. Insuficiência hepática: Após uma única dose de 10 mg de ezetimiba, a área sob a curva (AUC) média para o ezetimiba total aumentou em, aproximadamente, 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 ou 6), em comparação com indivíduos sadios. Em um estudo de 14 dias, no qual se administraram doses múltiplas (10 mg diariamente) a pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média de ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1º dia e no 14º dia, em comparação com o observado em indivíduos sadios. Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve. Uma vez que os efeitos da exposição aumentada ao ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de Child-Pugh > 9) são desconhecidos, o ezetimiba não é recomendado para esses pacientes (ver Precauções). Insuficiência renal: Após a administração de uma única dose de 10 mg de ezetimiba a pacientes com doença renal grave (n = 8; ClCr médio £ 30 ml/min), a AUC média de ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez quando comparada àquela de indivíduos sadios (n = 9). Esse resultado não é considerado clinicamente relevante. Não é necessário ajuste posológico para pacientes com disfunção renal. Nesse mesmo estudo, a exposição ao ezetimiba total de um paciente submetido a transplante renal e que estava recebendo múltiplas medicações, inclusive ciclosporina, foi 12 vezes maior. Sexo: As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são discretamente mais elevadas (< 20 %) em mulheres em relação aos homens. A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Não é necessário, portanto, ajuste posológico com base no sexo. Raça: Não foram demonstradas diferenças quanto à farmacocinética em negros e caucasianos, com base em uma meta-análise de estudos de farmacocinética.

Indicações - Hipercolesterolemia primária: ZETIA (ezetimiba), administrado em associação a um inibidor da enzima HMG-CoA redutase (vastatina) ou isoladamente, está indicado como terapia adjuntiva à dieta para a redução do colesterol total elevado (C-total), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B) e triglicérides (TG) e para aumentar o colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não-familiar). Hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo): ZETIA (ezetimiba), administrado em associação com uma vastatina, está indicado para a redução dos níveis elevados de colesterol total e LDL-C em pacientes com HFHo. Os pacientes também poderão receber tratamentos adjuvantes (p. ex.: aferese de LDL). Sitosterolemia homozigótica (Fitosterolemia): ZETIA (ezetimiba) está indicado para a redução dos níveis elevados de sitosterol e campesterol em pacientes com sitosterolemia familiar homozigótica.

Contra-indicações - Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicação.

Precauções - Quando ZETIA (ezetimiba) for administrado com uma vastatina, a bula dessa vastatina em particular deverá ser consultada. Enzimas hepáticas: Em estudos controlados envolvendo a co-administração de ZETIA (ezetimiba) e uma vastatina, foram observadas elevações consecutivas das transaminases (³ 3x o limite superior da normalidade [LSN]). Quando ZETIA (ezetimiba) for co-administrado com uma vastatina, deverão ser realizados testes de função hepática no início do tratamento e de acordo com as recomendações para a vastatina (ver Reações adversas). Insuficiência hepática: Uma vez que os efeitos da maior exposição ao ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave são desconhecidos, ZETIA (ezetimiba) não é recomendado para esses pacientes (ver Farmacocinética em populações especiais). Fibratos: A segurança e a eficácia de ezetimiba administrado com fibratos não foram estabelecidas; desta forma, a co-administração de ZETIA (ezetimiba) e fibratos não é recomendada (ver Interações medicamentosas). Gravidez: Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição durante a gravidez. Estudos em animais da administração isolada de ezetimiba não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos, no que diz respeito à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal. Entretanto, deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento a gestantes. Quando se administrou ezetimiba com lovastatina, sinvastatina, pravastatina ou atorvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos em ratas prenhas. Em coelhas prenhas, observou-se uma incidência baixa de malformações esqueléticas. Quando o ezetimiba for administrado com uma vastatina, a bula dessa vastatina em particular deverá ser consultada. Nutrizes: Estudos conduzidos em ratas demonstraram que o ezetimiba é excretado no leite. Não se sabe se o ezetimiba é excretado no leite de seres humanos; portanto, ZETIA (ezetimiba) não deverá ser utilizado em nutrizes, a não ser que o potencial benefício justifique o provável risco para o lactente.

Interações medicamentosas - Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que o ezetimiba não induz enzimas de metabolização do citocromo P-450. Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre o ezetimiba e os medicamentos reconhecidamente metabolizados pelos citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou N-acetiltransferase. O ezetimiba não exerceu efeito sobre a farmacocinética dos seguintes compostos: dapsona, dextrometorfano, digoxina, contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, midazolam ou varfarina durante a co-administração. A cimetidina, co-administrada com ezetimiba, não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade de ezetimiba. Antiácidos: A administração concomitante de antiácidos reduziu a taxa de absorção de ezetimiba, embora não tenha exercido efeito sobre a sua biodisponibilidade. Esta redução da taxa de absorção não é considerada clinicamente relevante. Colestiramina: A administração concomitante de colestiramina reduziu a AUC média de ezetimiba total (ezetimiba + glicuronídeo de ezetimiba) em aproximadamente 55%. A redução adicional de LDL-C pelo acréscimo de ezetimiba à colestiramina pode ser minimizada por esta interação. Fibratos: A administração concomitante de fenofibrato ou genfibrozila aumentou as concentrações de ezetimiba total em aproximadamente 1,5 e 1,7 vez, respectivamente; no entanto, estes aumentos não foram considerados clinicamente relevantes. A segurança e a eficácia de ezetimiba administrado com fibratos não foram estabelecidas. Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol, levando à colelitíase. Em um estudo pré-clínico conduzido em cães, o ezetimiba aumentou as concentrações de colesterol na vesícula biliar. Embora a importância para os seres humanos deste achado pré-clínico seja desconhecida, a co-administração de ZETIA (ezetimiba) com fibratos não é recomendada, até que o uso em pacientes seja estudado. Vastatinas: Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente importantes quando ezetimiba foi co-administrado com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina ou fluvastatina.

Reações adversas - Estudos clínicos com 8 a 14 semanas de duração, nos quais ZETIA (ezetimiba) 10 mg/dia foi administrado isoladamente ou com uma vastatina a 3.366 pacientes, demonstraram que ZETIA (ezetimiba), de um modo geral, foi bem tolerado, as reações adversas foram usualmente leves e transitórias, a incidência global das reações adversas relatadas com o uso de ZETIA (ezetimiba) foi semelhante àquela relatada com o placebo e a taxa de descontinuação por experiências adversas foi comparável entre ZETIA (ezetimiba) e o placebo. A seguir, as experiências adversas comuns relacionadas à medicação (³ 1/100, < 1/10), relatadas em pacientes que estavam tomando ZETIA (ezetimiba) isoladamente (n = 1.691) ou com uma vastatina (n = 1.675): ZETIA (ezetimiba) administrado isoladamente: cefaléia; dor abdominal, diarréia. ZETIA (ezetimiba) co-administrado com uma vastatina: cefaléia, fadiga; dor abdominal, constipação, diarréia, flatulência, náuseas; aumento de ALT, aumento de AST; mialgia. Valores laboratoriais: Em estudos clínicos controlados utilizando-se monoterapia, a incidência de aumentos clinicamente importantes das transaminases séricas (ALT e/ou AST ³ 3x LSN, consecutivas) foi semelhante entre ZETIA (ezetimiba) (0,5 %) e placebo (0,4 %). Em estudos utilizando-se co-administração, a incidência foi de 1,2% para pacientes tratados com ZETIA (ezetimiba) administrado com uma vastatina e de 0,4% para pacientes tratados com vastatina isoladamente. Esses aumentos em geral foram assintomáticos, não-associados à colestase e retornaram aos valores do período basal após a descontinuação do tratamento ou mediante tratamento contínuo (ver Precauções). Aumentos clinicamente importantes de CPK (³ 10x LSN) em pacientes tratados com ZETIA (ezetimiba), isoladamente, ou co-administrado com uma vastatina foram semelhantes aos observados com o placebo ou com uma vastatina administrada isoladamente, respectivamente.

Posologia e administração - O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e deve continuá-la durante o tratamento com ZETIA (ezetimiba). A dose recomendada de ZETIA (ezetimiba) é de 10 mg uma vez ao dia, isoladamente ou em associação com uma vastatina. ZETIA (ezetimiba) pode ser administrado em qualquer horário do dia, independentemente dos alimentos. Uso em idosos: Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (ver Farmacocinética em populações especiais). Uso em pacientes pediátricos: Crianças e adolescentes > 10 anos de idade: Não é necessário ajuste posológico (ver Farmacocinética em populações especiais). Crianças < 10 anos de idade: Não há dados clínicos disponíveis, portanto, o tratamento com ZETIA (ezetimiba) não é recomendado. Uso na insuficiência hepática: Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6). O tratamento com ezetimiba não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh > 9) (ver Precauções e Farmacocinética em populações especiais). Uso na insuficiência renal: Não é necessário ajuste posológico para pacientes com disfunção renal (ver Farmacocinética em populações especiais).

Superdosagem - Não foram relatados casos de superdosagem com ZETIA (ezetimiba). A administração de ezetimiba na dose de 50 mg/dia a 15 indivíduos durante até 14 dias foi, de modo geral, bem tolerada. No caso de superdosagem deverão ser instituídas medidas sintomáticas e de suporte.

Pacientes idosos - As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são, aproximadamente, duas vezes mais elevadas nos indivíduos idosos (³ 65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens tratados com ZETIA (ezetimiba). Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes idosos.

Atenção - Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis, ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.

Venda Sob Prescrição Médica.

Registro no M.S. 1.0093.0220.

SCHERING-PLOUGH Produtos Farmacêuticos Ltda.

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