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Bula Medicamento - Xelodaâ


Xelodaâ

Capecitabina

Agente citostático

Uso adulto


Forma farmacêutica, via de administração e apresentações - Comprimidos revestidos de 150 mg: Uso oral. Caixa com 60 comprimidos. Comprimidos revestidos de 500 mg: Uso oral. Caixa com 120 comprimidos.

Composição - Princípio ativo: Cada comprimido revestido de Xeloda® (capecitabina) 150 mg contém: Capecitabina 150 mg. Cada comprimido revestido de Xeloda® (capecitabina) 500 mg contém: Capecitabina 500 mg. Excipientes: Lactose anidra, croscarmelose sódica, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Informações ao paciente - Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar o seu médico. Ação do medicamento: Xeloda® (capecitabina) pertence ao grupo de drogas denominadas 'agentes citostáticos', que interrompem o crescimento das células tumorais ou cancerígenas. Xeloda® (capecitabina) contém a substância ativa capecitabina, que é transformada no organismo (principalmente nos tecidos tumorais) em um agente citostático. Indicações do medicamento: Xeloda® (capecitabina) é prescrito pelos médicos para o tratamento de câncer de mama e de câncer de cólon e reto (que são partes do intestino) em determinadas condições. Câncer de mama: Xeloda® (capecitabina) em combinação com docetaxel está indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático após falha da quimioterapia citotóxica contendo antraciclina. Xeloda® (capecitabina) está indicado em monoterapia no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático resistente a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina, ou resistente a paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com antraciclina não está indicada, por exemplo, pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente. Define-se resistência como progressão da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência nos 6 meses após o término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes contendo antraciclina. Câncer colorretal: Xeloda® (capecitabina) é indicado em monoterapia no tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal Dukes' C (estágio III), submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. Xeloda® (capecitabina) demonstrou não inferioridade ao 5-FU/LV no que se refere à sobrevida livre de progressão. Embora nem Xeloda® (capecitabina) nem quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre de progressão se comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar estes resultados ao prescrever Xeloda® (capecitabina) em monoterapia no tratamento adjuvante do câncer colorretal Dukes' C. Xeloda® (capecitabina) é indicado no tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma colorretal metastático, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A quimioterapia combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à monoterapia com 5-FU/LV. O uso de Xeloda® (capecitabina) ao invés de 5-FU/LV em combinação não foi adequadamente estudado para assegurar segurança ou a manutenção da vantagem de sobrevida. Riscos do medicamento: Contra-indicações: Existem algumas condições em que o uso de Xeloda® (capecitabina) está contra-indicado, como em pacientes que tenham alergia conhecida a determinados medicamentos ou sejam portadores de determinadas doenças. Você não deve tomar Xeloda® (capecitabina) caso possua alergia conhecida a qualquer um de seus componentes. Portanto, deve informar ao seu médico caso saiba que possui alergia ou hiper-reatividade a Xeloda® (capecitabina). Informe o seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Xeloda® (capecitabina) não deve ser administrado com sorivudina ou com seus análogos quimicamente semelhantes, assim como brivudina (ver Interações medicamentosas). Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que o seu médico saiba que você tem: doenças do fígado ou dos rins; outras doenças. Converse com o seu médico, caso tenha dúvidas a respeito das possíveis contra-indicações de Xeloda® (capecitabina). Advertências e precauções: Interrupção do tratamento: O seu médico pode solicitar que você deixe de tomar Xeloda® (capecitabina) durante algum tempo (ou que tome menor quantidade do mesmo, caso desenvolva qualquer efeito colateral de difícil controle). Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Xeloda® (capecitabina) foi prescrito a você individualmente e, sob nenhuma circunstância, você deve dar Xeloda® (capecitabina) para qualquer outra pessoa. Principais interações medicamentosas: Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que o seu médico sabe que você está tomando outros medicamentos (inclusive aqueles não prescritos por um médico). Isso é extremamente importante porque, ao tomar mais de um medicamento simultaneamente, você poderá estar diminuindo ou aumentando os efeitos dos medicamentos. Avise o seu médico se estiver tomando anticoagulantes ou fenitoína. Alterações nos resultados de exames laboratoriais: Normalmente o médico solicita que os pacientes sejam submetidos a exames laboratoriais periodicamente. Xeloda® (capecitabina) pode causar alterações nos exames laboratoriais e o seu médico saberá como proceder adequadamente nesses casos. Siga corretamente a orientação do seu médico com relação às doses e eventuais interrupções de tratamento.Gravidez e amamentação: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de gravidez. Não foram realizados estudos com mulheres grávidas usando Xeloda® (capecitabina); porém, com base nas propriedades farmacológicas e toxicológicas de Xeloda® (capecitabina), presume-se que Xeloda® (capecitabina) possa causar dano para o feto se administrado a mulheres grávidas. Antes de iniciar o tratamento, você deve informar o seu médico caso esteja grávida, caso pense que está grávida ou caso pretenda engravidar. Você não deve tomar Xeloda® (capecitabina) caso esteja grávida ou pense que poderia estar. Você não deve amamentar caso esteja tomando Xeloda® (capecitabina). Este medicamento é contra-indicado para crianças. Informe o médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Modo de uso: Aspecto físico: Os comprimidos de Xeloda® (capecitabina) são de cor rosa. Cuidados de administração: Xeloda® (capecitabina) somente deve ser usado quando receitado por médico. Tomar os comprimidos pela manhã e à noite, 30 minutos após às refeições. Ingerir os comprimidos com água, sem mastigá-los. Doses: O seu médico prescreverá a dose adequada, dependendo da natureza de sua doença, de seu peso corpóreo e de sua resposta individual a Xeloda® (capecitabina). O seu médico o informará sobre a quantidade correta de comprimidos que você deverá tomar pela manhã e à noite. Não mude as doses por sua conta. Em alguns casos, pode ser necessário reduzir a dose e seu médico saberá identificar essa situação para orientá-lo adequadamente. Duração do tratamento: A duração do tratamento com Xeloda® (capecitabina) varia, dependendo da natureza de sua doença e de sua resposta individual ao tratamento. O seu médico a informará sobre quando você deve parar de tomar Xeloda® (capecitabina). Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado. Reações adversas: Informe o seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. Adicionalmente aos efeitos benéficos de Xeloda® (capecitabina), é possível que ocorram efeitos indesejados durante o tratamento, mesmo quando usado conforme a prescrição médica. Os efeitos indesejados comumente ocorrem no início do tratamento. As reações indesejáveis mais comuns são diarréia, perda de apetite, náuseas, vômitos, feridas na boca, vermelhidão, formigamento, inchaço e adormecimento das palmas das mãos e plantas dos pés. Esses efeitos colaterais normalmente melhoram rapidamente (dentro de 2-3 dias) se o tratamento com Xeloda® (capecitabina) for interrompido; o tratamento poderá, então, ser reiniciado, de acordo com as instruções do seu médico. Caso perceba qualquer um desses efeitos, você deve informar ao seu médico imediatamente a respeito. Diarréia: Caso você tenha mais de 4 evacuações por dia e diarréia durante a noite, pare de tomar Xeloda® (capecitabina) imediatamente e procure o seu médico para obter orientação adicional. Você pode perder o apetite e ficar com náusea devido ao uso de Xeloda® (capecitabina). Caso você perceba que a quantidade de alimentos que você ingere diariamente está muito menor do que a normal, procure o seu médico para obter informações adicionais. Você poderá vomitar enquanto estiver tomando Xeloda® (capecitabina). Caso vomite mais do que uma vez durante um período de 24 horas, pare de tomar Xeloda® (capecitabina) imediatamente e procure o seu médico para obter orientação adicional. Algumas vezes, Xeloda® (capecitabina) poderá causar formigamento, adormecimento, inchaço ou avermelhamento nas palmas das mãos e nas plantas dos pés. Caso os sintomas se agravem, com presença de dor e inchaço ou bolhas, pare de tomar Xeloda® (capecitabina) imediatamente e procure o seu médico para obter orientação adicional. Pode acontecer avermelhamento ou feridas na parte interna da boca. Caso você tenha feridas doloridas, pare de tomar Xeloda® (capecitabina) imediatamente e procure o seu médico para obter orientação adicional. Foram observados outros efeitos colaterais menos comuns e normalmente leves, como erupções cutâneas, perda leve de cabelo, fadiga, febre, fraqueza, sonolência, cefaléia, dormência ou sensações de formigamento, alterações do paladar, tontura, insônia, inchaço das pernas, perda do apetite e desidratação. Caso você esteja preocupado a respeito destes ou de qualquer outro efeito inesperado, consulte o seu médico. Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe o seu médico. Conduta em caso de superdose: As manifestações agudas de superdose incluem náusea, vômitos, diarréia, inflamação das mucosas, irritação e sangramento gastrintestinal, e alterações no sangue. Em casos de superdose aguda, interromper o uso de Xeloda® (capecitabina) imediatamente e procurar orientação do seu médico. Cuidados de conservação: Cuidados de armazenamento: Mantenha este medicamento sempre dentro da embalagem original, devidamente fechada, em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30oC). Prazo de validade: Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (ver embalagem externa do produto). O uso de qualquer remédio com o prazo de validade vencido não é aconselhável, podendo ser prejudicial a sua saúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

Características farmacológicas - Farmacodinâmica: Mecanismo de ação: A capecitabina é um agente citotóxico, derivado do carbamato de fluoropirimidina, tumor-ativado e tumor-seletivo, que foi planejado para administração oral. A capecitabina é atóxica in vitro, porém, in vivo, a mesma é seqüencialmente convertida para a fração citotóxica 5-fluorouracil (5-FU) que, por sua vez, é metabolizada adicionalmente. A formação de 5-FU é catalizada preferencialmente no tumor por um fator angiogênico associado ao tumor, denominado timidina-fosforilase (ThyPase), minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo ao 5-FU sistêmico. A biotransformação enzimática seqüencial da capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações dentro dos tecidos do tumor. Após a administração oral de capecitabina para pacientes com câncer colorretal (N = 8), a relação entre a concentração nos tumores colorretais e nos tecidos adjacentes foi de 3,2 (variação de 0,9 a 8,0). A relação entre a concentração de 5-FU no tumor e no plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a relação entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a 25,8). Foi medida a atividade da timidina-fosforilase, observando-se que a mesma é 4 vezes maior no tumor colorretal primário do que no tecido adjacente normal. Outras pesquisas demonstraram que diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico, colorretal, câncer de colo de útero e ovariano, apresentam nível de timidina-fosforilase maior (capaz de converter 5'-DFUR [5'-deoxi-5-fluorouridina] em 5-FU) do que os tecidos normais correspondentes. Tanto as células normais quanto as células tumorais metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP). Estes metabólitos causam dano à célula através de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, o FdUMP e o co-fator folato N5-10-metileno-tetra-hidrofolato ligam-se ao timidilato sintetase (TS) para formar um complexo ternário covalente. Esta ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil. O timidilato é o precursor necessário do trifosfato de timidina, que, por sua vez, é essencial para a síntese de DNA, de forma que uma deficiência deste composto pode inibir a divisão celular. Em segundo lugar, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar FUTP erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP) durante a síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o processamento do RNA e com a síntese protéica. Farmacocinética: Absorção: Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente absorvida, seguida de extensa conversão para os metabólitos, 5'-deoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e 5'-DFUR. A administração com alimentos diminui a taxa de absorção da capecitabina, porém com mínimo efeito sobre as áreas sob a curva (AUCs) do 5'-DFUR e de seu metabólito subseqüente 5-FU. Com a dose de 1.250 mg/m2 no décimo-quarto dia de administração após a ingestão de alimentos, as concentrações plasmáticas de pico (Cmáx em mcg/ml) para a capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL foram 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 e 5,46, respectivamente. Os tempos para as concentrações plasmáticas de pico (Tmáx em horas) foram 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 e 3,34. Os valores da AUC0-µ em mcg x h/ml foram 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 e 36,3. Ligação protéica: Estudos realizados com plasma humano in vitro determinaram que as ligações da capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU às proteínas, principalmente à albumina, foram de 54%, 10%, 62% e 10%, respectivamente. Metabolismo: A capecitabina é metabolizada inicialmente, através da carboxilesterase hepática, para 5'-DFCR, a qual é convertida a seguir em 5'-DFUR através da citidina-desaminase, localizada principalmente no fígado e nos tecidos tumorais. A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pela ação do fator angiogênico associado ao tumor, dThdPase (timidina-fosforilase), minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos sadios do organismo ao 5-FU sistêmico. A AUC plasmática do 5-FU é 6 a 22 vezes menor do que aquela observada após a administração intravenosa em bolus de 5-FU (dose de 600 mg/m2). Os metabólitos da capecitabina tornam-se citotóxicos somente após sua conversão para 5-FU e para anabólitos do 5-FU (ver Farmacodinâmica). O 5-FU é então catabolizado, dando origem aos metabólitos inativos diidro-5-fluoruracil (FUH2), ácido 5-fluoro-ureidopropiônico (FUPA) e a-fluoro-b-alanina (FBAL), via diidropirimidina desidrogenase (DPD), a qual é limitante da taxa. Eliminação: As meias-vidas de eliminação (t1/2 em horas) da capecitabina, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU e FBAL foram de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 e 3,23, respectivamente. A farmacocinética da capecitabina foi avaliada em uma faixa de dose de 502-3.514 mg/m2/dia. Os parâmetros da capecitabina, 5´-DFCR e 5'-DFUR medidos nos dias 1 e 14 foram similares. A AUC de 5-FU foi 30%-35% maior no dia 14, mas não aumentou subseqüentemente (dia 22). Com doses terapêuticas, a farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos foi proporcional à dose, exceto para 5-FU. Após sua administração oral, os metabólitos da capecitabina são recuperados principalmente na urina. 95,5% da dose de capecitabina administrada são recuperados na urina. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabólito excretado na urina é FBAL, que representa 57% da dose administrada. Aproximadamente 3% da dose administrada são excretados na urina como droga não-modificada. Terapia combinada: Os estudos fase I para avaliação dos efeitos de Xeloda® (capecitabina) sobre a farmacocinética, tanto do docetaxel como do paclitaxel e vice-versa, não demonstraram efeitos de Xeloda® (capecitabina) sobre a farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel (Cmáx e AUC), assim como nenhum efeito do docetaxel ou do paclitaxel sobre a farmacocinética do 5´-DFUR (o metabólito mais importante da capecitabina). Farmacocinética em situações clínicas especiais: A análise farmacocinética da população foi realizada após o tratamento de 505 pacientes, portadores de câncer colorretal, com Xeloda® (capecitabina), na dose de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia. Sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas ao diagnóstico, performance status de Karnofsky, bilirrubina total, albumina sérica, TGO e TGP não tiveram efeito estatístico significante na farmacocinética do 5'-DFUR, 5-FU e FBAL. Pacientes com insuficiência hepática em decorrência de metástases hepáticas: Nenhum efeito clinicamente significante foi observado na bioativação e farmacocinética da capecitabina em pacientes portadores de câncer com insuficiência hepática leve a moderada devido a metástases hepáticas (ver Instruções especiais de dosagem). Não há dados farmacocinéticos de pacientes com insuficiência hepática grave. Pacientes com insuficiência renal: Com base em estudo farmacocinético em pacientes com câncer e insuficiência renal leve a grave, não há evidência de efeito do clearance de creatinina sobre a farmacocinética da droga intacta e do 5-FU. Foi constatado que o clearance de creatinina influencia a exposição sistêmica ao 5'-DFUR (35% de aumento da AUC quando o clearance de creatinina diminui em 50%) e ao FBAL (aumento de 114% da AUC quando o clearance de creatinina diminui em 50%). O FBAL é um metabólito sem atividade antiproliferativa; o 5'-DFUR é um precursor direto do 5-FU (ver Instruções especiais de dosagem e Advertências). Idosos: Baseado na análise farmacocinética da população, a qual incluiu pacientes com a idade variando de 27 a 86 anos, sendo 234 (46%) pacientes com idade superior ou igual a 65 anos, a idade não teve influência na farmacocinética do 5'-DFUR e 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade (20% de aumento na idade resultou em 15% de aumento na AUC do FBAL). Este aumento provavelmente é devido a uma alteração na função renal (ver anteriormente Pacientes com insuficiência renal). Raça: Baseado na análise farmacocinética da população, que incluiu 455 pacientes brancos (90,1%), 22 pacientes negros (4,4%) e 28 pacientes de outra raça ou etnia (5,5%), não houve diferenças quanto à farmacocinética entre pacientes negros e brancos.

Resultados de eficácia - Carcinoma colorretal: Os dados de um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico, randomizado, em pacientes com câncer de cólon em estágio III (Dukes C) suportam o uso de Xeloda® (capecitabina) como tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (X-Act Study). Neste estudo, 1.987 pacientes foram randomizados para receberem tratamento com Xeloda® (capecitabina) (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante 2 semanas, seguido por um período de descanso de 1 semana, e administrado em ciclos a cada 3 semanas, durante 24 semanas), ou 5-FU e Leucovorin® (ácido folínico) (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® (ácido folínico) endovenoso seguido por 425 mg/m2 endovenoso em bolus de 5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias, durante 24 semanas). Xeloda® (capecitabina) foi pelo menos equivalente ao 5-FU/LV endovenoso na sobrevida livre de doença (p = 0,0001), margem de não inferioridade de 1,2. Em toda a população randomizada, os testes para diferença entre Xeloda® (capecitabina) e 5-FU/LV na sobrevida livre de doença mostraram proporção de risco de 0,87 (IC de 95%, 0,75-1,00; p = 0,053) e 0,84 (IC de 95%, 0,69-1,01; p = 0,071), respectivamente. A sobrevida livre de recidiva foi estatisticamente diferente a favor de Xeloda® (capecitabina) em comparação com o 5-FU/LV (HR 0,86 [IC de 95%, 0,74-0,99; p = 0,041]). O acompanhamento médio no momento da análise foi de 3,8 anos (1). Os dados de dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados, controlados, de fase III, proporcionam suporte para o uso de Xeloda® (capecitabina) como tratamento de primeira escolha do câncer colorretal metastático. Nestes estudos, 603 pacientes foram randomizados para o tratamento com Xeloda® (capecitabina) (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante 2 semanas, seguido de um período de descanso de uma semana e sendo administrado como ciclo de 3 semanas). Outros 604 pacientes foram randomizados para o tratamento com 5-FU e Leucovorin® (ácido folínico) (regime Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® (ácido folínico) EV seguido de 425 mg/m2 EV de 5-FU em bolus, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias). Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foi 25,7% [Xeloda® (capecitabina)] vs. 16,7% (regime Mayo); p < 0,0002. A mediana do tempo para progressão foi de 140 dias [Xeloda® (capecitabina)] vs. 144 dias (regime Mayo). A mediana da sobrevida foi de 392 dias [Xeloda® (capecitabina)] vs. 391 dias (regime Mayo) (2, 3). Carcinoma de mama: Os dados de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase lll proporcionam suporte à utilização de Xeloda® (capecitabina) para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, em combinação com docetaxel, após insucesso de quimioterapia citotóxica, incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com Xeloda® (capecitabina) (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante 2 semanas, seguido de um período de descanso de 1 semana) e docetaxel (75 mg/m2 como infusão venosa de 1 hora, a cada 3 semanas). Outros 256 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel isoladamente (100 mg/m2 como infusão intravenosa de 1 hora, a cada 3 semanas). A sobrevida foi superior no grupo tratado com a combinação Xeloda® (capecitabina) + docetaxel (p = 0,0126). A mediana da sobrevida foi de 442 dias [Xeloda® (capecitabina) + docetaxel] vs. 352 dias (docetaxel isoladamente). Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foram 41,6% [Xeloda® (capecitabina) + docetaxel] vs. 29,7% (docetaxel somente); p = 0,0058. O tempo para a progressão da doença ou morte foi superior no grupo tratado com a combinação Xeloda® (capecitabina) + docetaxel (p < 0,0001). A mediana do tempo até a progressão foi de 186 dias [Xeloda® (capecitabina) + docetaxel] vs. 128 dias (docetaxel isoladamente) (4). Os dados de dois estudos clínicos multicêntricos, de fase ll, proporcionam suporte ao uso de Xeloda® (capecitabina) em monoterapia para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado após insucesso de um taxano e de regime quimioterápico contendo antraciclina, ou, para aqueles pacientes nos quais a terapia adicional com antraciclina não está indicada. Nestes estudos, um total de 236 pacientes foi tratado com Xeloda® (capecitabina) (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante 2 semanas, seguido de um período de descanso de 1 semana). Os índices de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador) foram 20% (primeiro estudo) e 25% (segundo estudo). A mediana do tempo até a progressão foi de 93 e de 98 dias. A mediana da sobrevida foi de 384 e de 373 dias (5, 6). Referências bibliográficas: 1. Twelves C, Wong A, Nowacki M P, Abt M, Burris H III, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer . N Engl J Med; 352:2696-2704, 2005. 2. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of Oral Capecitabine Versus Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin as First-Line Treatment in 605 Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Randomized Phase III Study. JCO: 2282-2292, 2001. 3. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral Capecitabine Compared With Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Large Phase III Study. JCO: 4097-4106, 2001. 4. O`Shaugnessy J, Miles D, Vukelja S, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in antracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial resultes. JCO; 20: 2812-23, 2002. 5. Blum JL , Jones SE, Buzdar AU, et al. Multicenter phase II study of Capecitabine in paclitaxel refractory MBC. JCO; 17: 485-93,1999. 6. Blum JL, Dieras V, Lo Rosso PM, et al. Multicenter phase II study of oral capecitabine in taxane pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer; 92: 1759-68, 2001.

Indicações - Câncer de mama: Xeloda® (capecitabina) em combinação com docetaxel está indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático, após falha da quimioterapia citotóxica contendo antraciclina. Xeloda® (capecitabina) está indicado em monoterapia no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático resistente a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina, ou resistente a paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com antraciclina não está indicada, por exemplo, pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente. Define-se resistência como progressão da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência nos 6 meses após término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes contendo antraciclina. Câncer colorretal: Xeloda® (capecitabina) é indicado em monoterapia no tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal Dukes' C (estágio III), submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. Xeloda® (capecitabina) demonstrou não inferioridade ao 5-FU/LV, no que se refere à sobrevida livre de progressão. Embora nem Xeloda® (capecitabina) nem quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre de progressão se comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar estes resultados ao prescrever Xeloda® (capecitabina) em monoterapia no tratamento adjuvante de câncer colorretal Dukes' C. Xeloda® (capecitabina) é indicado no tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma colorretal metastático, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A quimioterapia combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à monoterapia com 5-FU/LV. O uso de Xeloda® (capecitabina) ao invés de 5-FU/LV em combinação não foi adequadamente estudado para assegurar a segurança ou a manutenção da vantagem de sobrevida.

Contra-indicações - Xeloda® (capecitabina) está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a quaisquer dos demais componentes da fórmula do produto. Xeloda® (capecitabina) está contra-indicado em pacientes que apresentem história de reações graves e inesperadas à terapia com fluoropirimidinas ou com hipersensibilidade conhecida ao fluorouracil. Como as outras fluoropirimidinas, Xeloda® (capecitabina) está contra-indicado em pacientes com conhecida deficiência de DPD (diidropirimidina desidrogenase). Xeloda® (capecitabina) não deve ser administrado com sorivudina ou com seus análogos quimicamente semelhantes, tal como brivudina (ver Interações medicamentosas). Xeloda® (capecitabina) está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina abaixo de 30 ml/min). As contra-indicações de docetaxel também se aplicam à combinação Xeloda® (capecitabina) + docetaxel.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto - Condições de conservação: Manter este medicamento sempre dentro da embalagem original, devidamente fechada, em temperatura ambiente (temperatura entre 15oC e 30oC) e fora da visão e do alcance das crianças. Modo de usar: Tomar os comprimidos pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água, sem mastigá-los. Este medicamento não deve ser usado depois da data de validade (VAL) impressa na embalagem.Via de administração: Oral.

Posologia - Dosagem recomendada: A dose recomendada para monoterapia de Xeloda® (capecitabina) é 1.250 mg/m2, administrada 2 vezes ao dia (pela manhã e à tarde; equivalente a 2.500 mg/m2 de dose total diária), por 14 dias, seguidos de sete dias de descanso. Os comprimidos de Xeloda® (capecitabina) devem ser ingeridos sem mastigar, com água, até 30 minutos após a refeição. Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de Xeloda® (capecitabina) é de 1.250 mg/m2 administrada 2 vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a 2.500 mg/m2 de dose total diária), por 14 dias, seguidos de sete dias de descanso, associada ao docetaxel 75 mg/m2 em infusão endovenosa durante 1 hora, a cada 3 semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que o estiverem recebendo em combinação com Xeloda® (capecitabina).

Tabela 1 - Cálculo da dose de Xeloda® (capecitabina), de acordo com a superfície corpórea

Nível de dosagem Número de comprimidos Número de comprimidos
1.250 mg/m2/ 2 vezes ao dia administrados pela manhã administrados à noite

Superfície Dose por 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg
corpórea administração
(m2) (mg)

£ 1,26 1.500 - 3 - 3
1,27-1,38 1.650 1 3 1 3
1,39-1,52 1.800 2 3 2 3
1,53-1,66 2.000 - 4 - 4
1,67-1,78 2.150 1 4 1 4
1,79-1,92 2.300 2 4 2 4
1,93-2,06 2.500 - 5 - 5
2,07-2,18 2.650 1 5 1 5
³ 2,19 2.800 2 5 2 5


Ajustes na dosagem durante o tratamento: A toxicidade causada pela administração de Xeloda® (capecitabina) pode ser controlada por tratamento sintomático e/ou modificação da dose de Xeloda® (capecitabina) (interrupção do tratamento ou redução da dose). Não são recomendadas modificações de dosagem para eventos grau 1. A terapia com Xeloda® (capecitabina) deve ser interrompida se um evento adverso, grau 2 ou 3, acontecer. Uma vez que o evento adverso foi solucionado ou diminuiu de intensidade para grau 1, a terapia com Xeloda® (capecitabina) pode ser reiniciada com dose total ou conforme ajuste de dose conforme a Tabela 2. Se um evento grau 4 acontecer, a terapia deve ser descontinuada ou interrompida até que o evento tenha sido solucionado ou diminuído para grau 1, quando a terapia deve ser reiniciada com 50% da dose original. Os pacientes tratados com Xeloda® (capecitabina) devem ser informados sobre a necessidade de interromper o tratamento imediatamente, se ocorrer piora da toxicidade ou se ocorrer toxicidade moderada. As doses de capecitabina não recebidas devido à toxicidade não são substituídas ou restabelecidas; o paciente deve retomar os ciclos de tratamento planejados. Uma vez que a dose foi reduzida, ela não deve ser aumentada posteriormente (ver Advertências). A Tabela 2 mostra as modificações de dose recomendadas após uma toxicidade com Xeloda® (capecitabina) (grau de acordo com o National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria Version 1, dezembro de 1994).


Tabela 2 - Recomendação de redução de dose para Xeloda® (capecitabina) em monoterapia

Toxicidade Durante um curso de terapia Ajuste de dose para o
Graus conforme próximo ciclo
o NCIC* (% da dose inicial)

Grau 1 Manter o nível de dosagem Manter o nível de dosagem

Grau 2
1ª ocorrência Interrompa até resolução para graus 0-1 100%
2ª ocorrência Interrompa até resolução para graus 0-1 75%
3ª ocorrência Interrompa até resolução para graus 0-1 50%
4ª ocorrência Interrompa o tratamento permanentemente

Grau 3
1ª ocorrência Interrompa até resolução para graus 0-1 75%
2ª ocorrência Interrompa até resolução para graus 0-1 50%
3ª ocorrência Interrompa o tratamento permanentemente

Grau 4
1ª ocorrência Se o médico julgar ser do melhor 50%
interesse o paciente continuar,
interrompa até a resolução para graus 0-1
ou
Interrompa o tratamento permanentemente

* Os National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria foram usados com exceção da síndrome mão-pé (ver Informações ao paciente - Advertências e precauções).


Na Tabela 3, as seguintes modificações de dose são recomendadas para manejo de toxicidade relacionada à combinação Xeloda® (capecitabina) e docetaxel:

Tabela 3 - Programação de redução de dose para Xeloda® (capecitabina) em combinação com docetaxel

Toxicidade Recomendação de modificação de dose
Graus conforme o
NCIC*
Alterações da dose de Xeloda® Ajuste de doses para o próximo
durante o ciclo de tratamento ciclo (% da dose inicial)

Grau 1
Manter o nível de dosagem Xeloda®: 100% da dose inicial
(sem interrupção) Docetaxel: 100% (75 mg/m2)

Grau 2
1ª ocorrência Interrompa até resolução para Xeloda®: 100% da dose inicial
graus 0-1 Docetaxel: 100% (75 mg/m2)

2ª ocorrência da Interrompa até resolução para Xeloda®: 75% da dose inicial
mesma toxicidade graus 0-1 Docetaxel: reduzir para 55 mg/m2

3ª ocorrência da Interrompa até resolução para Xeloda®: 50% da dose inicial
mesma toxicidade graus 0-1 Docetaxel: interromper
permanentemente

4ª ocorrência da Interrompa o tratamento
mesma toxicidade permanentemente

Grau 3
Observação: Se a toxicidade for hematológica, ver item sobre toxicidade hematológica. Para as demais, seguir o esquema abaixo:

1ª ocorrência Interrompa até resolução para Xeloda®: 75% da dose inicial
graus 0-1 Docetaxel: reduzir para 55 mg/m2

2ª ocorrência Interrompa até resolução para Xeloda®: 50% da dose inicial
graus 0-1 Docetaxel: interromper
permanentemente


3ª ocorrência Interrompa o tratamento
permanentemente

Grau 4
Observação: Se a toxicidade for hematológica, ver item sobre toxicidade hematológica. Para as demais, seguir o esquema abaixo:

1ª ocorrência Se o médico julgar ser do Xeloda®: 50% da dose inicial
melhor interesse do paciente Docetaxel: interromper
continuar, interrompa até a permanentemente
resolução para graus 0-1
ou
Interrompa o tratamento
permanentemente

2ª ocorrência Interrompa o tratamento
permanentemente

* National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria (NCIC CTC) versão 1.0 revisada em dezembro de 1994.


Ajuste específico de dose em combinação com docetaxel: As modificações de dose de Xeloda® (capecitabina) e/ou de docetaxel devem ser realizadas de acordo com o esquema geral de modificação de dose acima mencionado, caso não seja indicado nada em contrário em relação aos ajustes específicos de dose. Para aquelas toxicidades consideradas improváveis de se tornarem graves ou com risco de vida, por exemplo, alopecia, paladar alterado, alterações das unhas, o tratamento pode ser continuado com a mesma dose, sem redução nem interrupção. No início do ciclo de tratamento, caso seja indicado o adiamento do tratamento com Xeloda® (capecitabina) ou com docetaxel, a administração de ambos, Xeloda® (capecitabina) e docetaxel, deve ser protelada até que os requisitos para o reinício da administração de ambas as drogas sejam atendidos. Caso deva ser descontinuado o docetaxel, o tratamento com Xeloda® (capecitabina) pode ser reiniciado quando forem atendidos os requisitos para reinício do tratamento com Xeloda® (capecitabina). Hematologia: O tratamento pode continuar durante um episódio de neutropenia grau 3. Entretanto, o paciente deve ser monitorado rigorosamente e a administração de Xeloda® (capecitabina) deve ser interrompida se qualquer evento clínico grau 2 (p. ex.: diarréia, estomatite, febre) coincidir com o episódio de neutropenia grau 3. Se ocorrer neutropenia grau 4, a administração de Xeloda® (capecitabina) deve ser interrompida até a recuperação para grau 0-1. O tratamento deve ser reiniciado somente quando a contagem de neutrófilos for ³ 1,5 x 109/l (graus 0-1). Os pacientes com neutropenia < 0,5 x 109/l (grau 4) durante mais de 1 semana ou com estado febril (> 38oC) devem ter sua dosagem de docetaxel reduzida de 75 mg/m2 para 55 mg/m2. Caso ocorra neutropenia grau 4 ou neutropenia febril com 55 mg/m2 de docetaxel, o docetaxel deve ser descontinuado. Os pacientes com contagens de neutrófilos na avaliação inicial basal < 1,5 x 109/l e/ou com contagem de plaquetas < 100 x 109/l, não devem ser tratados com a combinação Xeloda® (capecitabina)/docetaxel. Hipersensibilidade: Os pacientes que desenvolvem reações de hipersensibilidade grave (hipotensão com diminuição ³ 20 mmHg, com broncoespasmo ou com rash/eritema generalizado) devem interromper o tratamento imediatamente e receber terapia adequada. Estes pacientes não devem ser expostos novamente à droga suspeita de haver causado a hipersensibilidade. Neuropatia periférica: Por ocasião da 1a ocorrência de toxicidade grau 2, reduzir a dose de docetaxel para 55 mg/m2. Caso ocorra toxicidade grau 3, descontinuar o tratamento com docetaxel. Em ambos os casos, seguir o esquema de modificação de dose para Xeloda® (capecitabina) anteriormente mencionado. Retenção de líquidos: A toxicidade grave (grau 3 ou 4), como derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite, que esteja possivelmente relacionada ao docetaxel, deve ser estritamente monitorada. Em caso de ocorrência de referidas toxicidades, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e o tratamento com Xeloda® (capecitabina) pode ser mantido sem modificação de dose. Insuficiência hepática: Geralmente, o docetaxel não deve ser administrado para pacientes com bilirrubina sérica acima do limite superior de normalidade. Na Tabela 4, as seguintes modificações devem ser aplicadas à dose de docetaxel na eventualidade de valores anormais para ASAT, ALAT e/ou níveis de fosfatase alcalina:

Tabela 4 - Modificações da dose de docetaxel

Valores ASAT e/ou ALAT Valores fosfatase alcalina Modificação da dose de docetaxel

£ 1,5 x LSN e £ 5 x LSN Sem modificação de dose

> 1,5 x LSN-£ 2,5 x LSN e £ 2,5 x LSN Sem modificação de dose

> 2,5 x LSN-£ 5 x LSN e £ 2,5 x LSN Reduzir em 25%
(não inferior a 55 mg/m2)

> 1,5 x LSN-£ 5 x LSN e > 2,5 x LSN-£ 5 x LSN Reduzir em 25%
(não inferior a 55 mg/m2)

> 5 x LSN ou < 5 x LSN Protelar a dose no máximo
(a não ser na presença por 2 semanas. Se não houver recuperação,
de metástase óssea na descontinuar o docetaxel
ausência de qualquer
distúrbio hepático)

Após ter reduzido a dose de docetaxel durante um ciclo determinado, não se recomenda reduzir a dose para os ciclos subseqüentes, a não ser em caso de observação de agravamento dos parâmetros. Em caso de melhora dos testes de função hepática após a redução prévia da dose de docetaxel, a dose de docetaxel pode ser aumentada novamente para o nível de dose anterior. Desidratação: A desidratação deve ser evitada ou corrigida tão logo constatada. Os pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarréia podem ficar desidratados rapidamente. Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com Xeloda® (capecitabina) deve ser imediatamente interrompido e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente esteja re-hidratado e todas as causas que precipitaram a desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para o evento adverso que causou a desidratação, de acordo com as diretrizes acima mencionadas. Reduções para 75% e 50% da dose de Xeloda® (capecitabina): Para os pacientes recebendo monoterapia de Xeloda® (capecitabina) ou Xeloda® (capecitabina) em combinação com docetaxel, as Tabelas 5 e 6apresentam a dosagem com 75% e 50%, calculadas de acordo com a área de superfície corpórea:

Tabela 5 - Dose de Xeloda® (capecitabina) calculada, reduzida para 75% da dose padrão inicial

Nível de dose de 950 mg/m2, Número de comprimidos Número de comprimidos
duas vezes ao dia administrados pela manhã administrados à noite

Área de Dose por 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg
superfície administração
corpórea (mg)
(m2)

£ 1,26 1.150 1 2 1 2
1,27-1,38 1.300 2 2 2 2
1,39-1,52 1.450 3 2 3 2
1,53-1,66 1.500 - 3 - 3
1,67-1,78 1.650 1 3 1 3
1,79-1,92 1.800 2 3 2 3
1,93-2,06 1.950 3 3 3 3
2,07-2,18 2.000 - 4 - 4
³ 2,19 2.150 1 4 1 4


Tabela 6 - Dose de Xeloda® (capecitabina) calculada, reduzida para 50% da dose padrão inicial

Nível de dose de 625 mg/m2, Número de comprimidos Número de comprimidos
duas vezes ao dia administrados pela manhã administrados à noite

Área de Dose por 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg
superfície administração
corpórea (mg)
(m2)

£ 1,38 800 2 1 2 1
1,39-1,52 950 3 1 3 1
1,53-1,66 1.000 - 2 - 2
1,67-1,78 1.000 - 2 - 2
1,79-1,92 1.150 1 2 1 2
1,93-2,06 1.300 2 2 2 2
2,07-2,18 1.300 2 2 2 2
³ 2,19 1.450 3 2 3 2

Instruções especiais de dosagem: Pacientes com insuficiência hepática devido a metástases hepáticas: Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devido a metástases hepáticas, nenhum ajuste da dose inicial é necessário. Porém, tais pacientes devem ser cuidadosamente monitorados (ver Farmacocinética e Advertências). Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave. Pacientes com insuficiência renal: Em pacientes com insuficiência renal moderada [clearance de creatinina 30-50 ml/min (Cockroft e Gault)], na avaliação basal, recomenda-se reduzir a dose para 75% da dose inicial. Em pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina 51-80 ml/min) não se recomendam ajustes da dose inicial. Recomenda-se monitoramento cuidadoso e interrupção rápida do tratamento, caso o paciente desenvolva um evento adverso de graus 2, 3 ou 4 com subseqüente ajuste de dose como definido na Tabela 6 (ver Farmacocinética em situações clínicas especiais). A recomendação de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao uso em combinação. Para os cálculos de dosagem, ver a Tabela 5. Crianças: A segurança e a eficácia de Xeloda® (capecitabina) em crianças não foram estabelecidas. Idosos: Não são necessários ajustes da dose inicial para a monoterapia de Xeloda® (capecitabina). Porém, os eventos adversos graves graus 3 ou 4 relacionados ao tratamento foram mais freqüentes em pacientes com mais de 80 anos de idade comparado com pacientes mais jovens. Recomenda-se efetuar monitoramento cuidadoso dos pacientes idosos. Para o tratamento de Xeloda® (capecitabina) em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de eventos adversos grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento e de eventos adversos graves relacionados ao tratamento em pacientes com 60 anos de idade ou mais. Para pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a combinação Xeloda® (capecitabina) mais docetaxel, recomenda-se a redução da dose inicial de Xeloda® (capecitabina) para 75% (950 mg/m2, duas vezes ao dia). Para o cálculo de dosagem, ver a Tabela 5.

Advertências - Xeloda® (capecitabina) pode induzir diarréia, a qual eventualmente pode ser grave. Em pacientes em monoterapia com Xeloda® (capecitabina) o tempo mediano para a primeira ocorrência de diarréia graus 2-4 foi de 31 dias, e a duração mediana da diarréia graus 3 ou 4 foi 4,5 dias. Os pacientes com diarréia grave devem ser monitorados cuidadosamente e se ficarem desidratados deverão receber fluidos com reposição de eletrólitos. Se diarréia graus 2, 3 ou 4 ocorrer, a administração de Xeloda® (capecitabina) deve ser interrompida imediatamente até a resolução da diarréia ou diminuição da sua intensidade para grau 1. Após diarréia grau 3 ou 4, as doses subseqüentes de Xeloda® (capecitabina) devem ser diminuídas (ver Posologia). Tratamentos-padrão antidiarréia (p. ex.: loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes. Os pacientes tratados com Xeloda® (capecitabina) devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade. A maioria dos efeitos adversos é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia, embora suspensão e ajuste de dose possam ser necessários (ver também Posologia). O espectro da cardiotoxicidade observada com Xeloda® (capecitabina) é similar ao de outras pirimidinas fluoretadas. Isto inclui infarto do miocárdio, angina, disritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações eletrocardiográficas. Estes eventos adversos podem ser mais comuns em pacientes com história prévia de doença coronariana. Raramente, uma toxicidade grave e inesperada (p. ex.: estomatite, diarréia, neutropenia e neurotoxicidade) associada com 5-fluorouracil foi relacionada a uma deficiência da atividade da diidropirimidina desidrogenase (DPD). Uma ligação entre a diminuição dos níveis de DPD e o aumento dos efeitos tóxicos potencialmente fatais do 5-fluorouracil não pode, portanto, ser excluída. Os médicos devem ter precaução quando Xeloda® (capecitabina) for administrado em pacientes com alteração da função renal (ver Instruções especiais de dosagem), pois como observado com o 5-FU, a incidência de eventos adversos graus 3 e 4 relacionados ao tratamento foi maior em pacientes com moderada insuficiência renal (clearance de creatinina 30-50 ml/min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina entre 30 e 50 ml/min [Cockroft e Gault]), é recomendada uma redução para 75% da dose inicial. Esta recomendação de ajuste de dose se aplica tanto para Xeloda® (capecitabina) em monoterapia quanto em terapia combinada. Caso o paciente desenvolva evento adverso graus 2, 3 ou 4, recomenda-se monitoramento cuidadoso, interrupção do tratamento e ajuste de dose subseqüente, como consta na Tabela 1 (ver Posologia). Entre os pacientes com câncer colorretal, com idades entre 60-79 anos recebendo Xeloda® (capecitabina) em monoterapia no âmbito da doença metastática, a incidência de toxicidade gastrintestinal foi semelhante à da população geral. Em pacientes geriátricos, com 80 anos ou mais, uma porcentagem maior apresentou eventos adversos gastrintestinais reversíveis, grau 3 ou 4, como diarréia, náuseas e vômitos (ver Instruções especiais de dosagem). Dados de uma análise de segurança em pacientes com 60 anos ou mais, tratados com Xeloda® (capecitabina) combinado a docetaxel, demonstraram aumento na incidência de eventos adversos graus 3 e 4 associados ao tratamento de eventos adversos graves e nos índices de abandono do tratamento devido a eventos adversos, quando comparados aos pacientes com menos de 60 anos. Xeloda® (capecitabina) pode induzir a síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades) induzido por quimioterapia], que é uma toxicidade cutânea com gravidade que varia do grau 1 ao 3 (em pacientes recebendo monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo mediano do início é de 79 dias, com uma variação de 11 a 360 dias). O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/parestesia, formigamento ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A síndrome mão-pé grau 2 está definida como eritema doloroso e inchaço dos pés e/ou mãos e/ou desconforto, afetando as atividades diárias do paciente. A síndrome mão-pé grau 3 está definida como uma descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor intensa dos pés e/ou mãos e/ou desconforto grave que impede o paciente de trabalhar ou executar as atividades diárias normais. Se a síndrome mão-pé grau 2 ou 3 ocorrer, a administração de Xeloda® (capecitabina) deve ser interrompida até a resolução do evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de síndrome mão-pé grau 3, as doses subseqüentes de Xeloda® (capecitabina) devem ser diminuídas (ver Posologia). Xeloda® (capecitabina) pode induzir hiperbilirrubinemia. A administração de Xeloda® (capecitabina) deve ser interrompida caso as elevações de bilirrubina, relacionadas ao tratamento, sejam > 3 vezes o limite superior de normalidade ou caso ocorram elevações das transaminases hepáticas (ALAT, ASAT) relacionadas ao tratamento, > 2,5 vezes o limite superior de normalidade. O tratamento pode ser reiniciado quando a bilirrubina diminuir para £ 3 vezes o limite superior de normalidade ou quando as transaminases hepáticas diminuírem para £ 2,5 vezes o limite superior de normalidade. Pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados cuidadosamente quando Xeloda® (capecitabina) é administrado (ver Posologia). Não é conhecido o efeito da insuficiência hepática, que não seja devido a metástases hepáticas ou insuficiência hepática grave, na distribuição de Xeloda® (capecitabina) (ver Farmacocinética e Instruções especiais de dosagem). Em um estudo de interações medicamentosas, após uma dose única de varfarina, houve um aumento significativo na AUC média (+57%) de S-varfarina. Estes resultados sugerem uma interação, provavelmente devido a uma inibição do sistema da isoenzima 2C9 do citocromo P-450, pela capecitabina. Os pacientes recebendo Xeloda® (capecitabina) concomitantemente com tratamento anticoagulante oral com derivados cumarínicos devem ser rigorosamente monitorados com relação à resposta anticoagulante (tempo de protrombina ou INR) e a dose do anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente. Gestação e lactação: Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente o seu médico, em caso de suspeita de gravidez. Não foram realizados estudos com mulheres grávidas usando Xeloda® (capecitabina); porém, com base nas propriedades farmacológicas e toxicológicas de Xeloda® (capecitabina), presume-se que Xeloda® (capecitabina) possa gerar dano para o feto se administrado a mulheres grávidas. Em estudos sobre a toxicidade na reprodução, em animais, a administração de capecitabina causou embrioletalidade e teratogenicidade. Estes achados são efeitos esperados de derivados das fluoropirimidinas. A capecitabina deve ser considerada potencialmente teratogênica em humanos. Xeloda® (capecitabina) não deve ser usado durante a gravidez. Se Xeloda® (capecitabina) for usado durante a gravidez, ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver recebendo essa droga, a mesma deve ser advertida sobre o risco potencial para o feto. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez enquanto estiverem em tratamento com Xeloda® (capecitabina). Não se tem conhecimento se Xeloda® (capecitabina) é excretado no leite humano. Em um estudo com administração de dose única de Xeloda® (capecitabina) em ratas lactantes, uma significante quantidade de metabólitos da capecitabina foi detectada no leite. A lactação deve ser descontinuada durante o tratamento com Xeloda® (capecitabina).

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco - Pacientes idosos: Não são necessários ajustes da dose inicial para a monoterapia de Xeloda® (capecitabina). Porém, os eventos adversos graves grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento foram mais freqüentes em pacientes com mais de 80 anos de idade comparado com pacientes mais jovens. Recomenda-se efetuar monitoramento cuidadoso dos pacientes idosos. Para o tratamento de Xeloda® (capecitabina) em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de eventos adversos grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento e de eventos adversos graves relacionados ao tratamento em pacientes com 60 anos de idade ou mais. Para pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a combinação de Xeloda® (capecitabina) com docetaxel, recomenda-se a redução da dose inicial de Xeloda® (capecitabina) para 75% (950 mg/m2, duas vezes ao dia). Para o cálculo de dosagem, ver a Tabela 5. Pacientes pediátricos: Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de Xeloda® (capecitabina) em crianças. Pacientes com insuficiência hepática e renal: Xeloda® (capecitabina) pode ser administrado a pacientes com insuficiência hepática leve a moderada devido a metástases hepáticas sem que sejam necessários ajustes de dose, mas esses pacientes requerem monitoração rigorosa. Não foi estudada a administração de Xeloda® (capecitabina) em pacientes com insuficiência hepática grave (ver Advertências). Em pacientes com insuficiência renal a administração de Xeloda® (capecitabina) requer atenção do médico, pois a incidência de eventos adversos graus 3 e 4 relacionados ao tratamento foi maior em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min), sendo necessária monitoração do paciente e ajuste das doses, tanto em monoterapia com Xeloda® (capecitabina) quanto na terapia combinada. (ver Advertências e Posologia).

Interações medicamentosas - Anticoagulantes cumarínicos: Parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram relatados em pacientes que tomavam concomitantemente capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina, como a varfarina e a femprocumona. Estes eventos ocorreram dentro de alguns dias e até alguns meses após o início da terapia com capecitabina e, em alguns casos, um mês após a interrupção da ingestão da capecitabina. Em um estudo de interação, após uma dose única de 20 mg de varfarina, a capecitabina aumentou a AUC da S-varfarina em 57%, com um aumento de 91% do valor de INR. Pacientes tomando anticoagulantes derivados da cumarina concomitantemente com a capecitabina devem ser monitorados regularmente quanto a alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR) e a dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente. Substratos do citocromo P-450 2C9: Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com capecitabina e outras drogas conhecidas como sendo metabolizadas pelo citocromo P-450 2C9. Devem ser adotadas precauções quando Xeloda® (capecitabina) for co-administrado com estas drogas. Fenitoína: O aumento na concentração plasmática de fenitoína foi relatado durante o uso concomitante de capecitabina e fenitoína. Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com fenitoína, mas presume-se que o mecanismo de interação seja a inibição do sistema da isoenzima CYP2C9 pela capecitabina (ver Anticogulantes). Pacientes recebendo fenitoína concomitantemente com capecitabina devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína. Interação droga-alimento: Em todos os estudos clínicos os pacientes foram instruídos a tomar Xeloda® (capecitabina) até 30 minutos após uma refeição. Considerando que os dados de segurança e de eficácia atuais são baseados na administração com alimentos, recomenda-se que Xeloda® (capecitabina) seja administrado com alimentos. Antiácidos: O efeito dos antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio sobre a farmacocinética de Xeloda® (capecitabina) foi investigado em pacientes com câncer. Houve um pequeno aumento nas concentrações plasmáticas de Xeloda® (capecitabina) e de um metabólito (5'-DFCR); não houve nenhum efeito nos 3 principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU e FBAL). Leucovorin® (ácido folínico): Foi investigado o efeito de Leucovorin® (ácido folínico) sobre a farmacocinética da capecitabina em pacientes com câncer. Leucovorin® (ácido folínico) não tem nenhum efeito na farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos. Sorivudina e análogos: Foi descrita na literatura uma interação clinicamente significante entre sorivudina e 5-FU, resultante da inibição da diidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Esta interação acarreta um aumento da toxicidade das fluoropirimidinas que é potencialmente fatal. Assim, Xeloda® (capecitabina) não deve ser administrado com sorivudina ou seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (ver Contra-indicações).

Reações adversas a medicamentos - Experiência dos estudos clínicos: Os eventos adversos considerados pelo menos remotamente relacionados com a administração de Xeloda® (capecitabina) foram obtidos a partir de pacientes tratados com Xeloda® (capecitabina) em monoterapia ou em combinação com docetaxel. Xeloda® (capecitabina) em monoterapia - adjuvante em câncer colorretal: Os dados de segurança de Xeloda® (capecitabina) em monoterapia foram relatados em um estudo de fase III em câncer colorretal (995 pacientes tratados com Xeloda® (capecitabina) e 974 tratados com 5-FU/LV intravenoso). Os eventos adversos relacionados ao tratamento relatados mais freqüentemente (³ 10%) para Xeloda® (capecitabina) neste estudo foram distúrbios gastrintestinais, especialmente diarréia, estomatite, náuseas, vômitos, síndrome mão-pé, fadiga e letargia. Os efeitos indesejáveis relacionados ao tratamento mais freqüentes (? 5%) relatados neste estudo encontram-se na Tabela 7.

Tabela 7 - Resumo de eventos adversos pelo menos remotamente relacionados ao tratamento relatados em ³ 5% dos pacientes com câncer de colo tratados com Xeloda® (capecitabina) em monoterapia ou 5-FU/LV intravenoso no âmbito de tratamento adjuvante

Sistema/Evento adverso Xeloda® (capecitabina) 5-FU/LV IV*
1.250 mg/m2 2x ao dia N = 974
N = 995

Todos os graus Graus 3/4 Todos os graus Graus 3/4
% % % %

Distúrbios gastrintestinais
Diarréia 46 11 64 13
Estomatite 22 2 60 14
Náusea 33 2 47 2
Vômito 14 2 20 1
Dor abdominal 10 2 13 1
Constipação 6 - 7 < 1
Dor abdominal, parte superior 6 < 1 5 < 1
Dispepsia 5 < 1 4 -

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Síndrome mão-pé 60 17 9 < 1
Alopecia 6 - 22 < 1
Rash 6 - 8 -
Eritema 6 1 5 < 1

Distúrbios gerais
Fadiga 15 < 1 15 1
Letargia 10 < 1 9 < 1
Astenia 9 < 1 9 1
Febre 4 < 1 6 < 1

Distúrbios neurológicos
Distúrbio do paladar 6 - 9 -
Vertigem 5 < 1 4 -

Distúrbios do metabolismo e nutrição
Anorexia 9 < 1 10 < 1

Distúrbios oculares
Conjuntivite 5 < 1 5 < 1

Distúrbios hematológicos e linfáticos
Neutropenia 2 < 1 8 5


* Esquema da Clínica Mayo.


As reações adversas relacionadas ao tratamento no âmbito do tratamento adjuvante que ocorreram em < 5% foram semelhantes àquelas relatadas em pacientes com câncer de mama metastático (ver seções adiante).

Tabela 8 - Anormalidades laboratoriais no tratamento com Xeloda® (capecitabina) em monoterapia no tratamento adjuvante de câncer de colo

Parâmetro Capecitabina 1.250 mg/m2/2 vezes ao dia intermitente
N = 995

Pacientes com Pacientes Pacientes Pacientes
anormalidade com piora com piora com piora
graus 3/4 em relação em relação em relação
(%) ao inicial ao inicial ao inicial
(qualquer (grau 1 ou 2) (grau 3 ou 4)
grau) (%) (%)
(%)

Aumento da ALAT (TGP) 1,6 27,2 25,9 1,3
Aumento da ASAT (TGO) 0,7 28,7 28 0,7
Aumento da fosfatase 0,1 26 25,9 0,1
alcalina
Aumento de cálcio 1,1 5,2 4,8 0,4
Diminuição de cálcio 2,3 13,2 12,4 0,8
Diminuição de granulócitos 0,3 2,0 1,7 0,3
Diminuição da hemoglobina 1,1 27,8 27,7 0,1
Diminuição dos linfócitos 13 51,3 49,2 2,1
Diminuição de neutrófilos 2,2 30,3 28,4 1,9
Diminuição de 2,4 31,0 28,9 2,1
neutrófilos/granulócitos
Diminuição das plaquetas 1,0 17,3 16,8 0,5
Diminuição de potássio 0,3 19,9 19,7 0,2
Aumento da creatinina sérica 0,1 13,8 13,8 0
Diminuição de sódio 0,4 17,5 17,1 0,4
Aumento da bilirrubina 20 50,3 31,7 18,6

* A incidência de anormalidades da contagem de leucócitos de graus 3/4 foi de 1,3% no grupo tratado com Xeloda® (capecitabina) e de 4,9% no grupo tratado com 5-FU/LV.


Xeloda® (capecitabina) em monoterapia - câncer metastático de mama e colorretal: A Tabela 9 mostra os eventos adversos que ocorreram em ³ 5% dos pacientes (n = 949), relatados como pelo menos remotamente relacionados à administração de Xeloda® (capecitabina). A informação sobre a segurança está baseada em 4 estudos de fase II em pacientes do sexo feminino com câncer de mama (n = 319) e 3 estudos (1 estudo de fase II e 2 estudos de fase III) em homens e mulheres com câncer colorretal (n = 630). O perfil de segurança de Xeloda® (capecitabina) em monoterapia para as populações com câncer metastático de mama e câncer metastático colorretal é comparável.

Tabela 9 - Resumo de eventos adversos relatados como pelo menos remotamente relacionados a Xeloda® (capecitabina) em ³ 5% dos 949 pacientes com câncer metastático de mama e câncer metastático colorretal, tratados com monoterapia de Xeloda® (capecitabina)

Sistema/Evento adverso Xeloda® (capecitabina)
1.250 mg/m2/2 vezes ao dia intermitente
N = 949

Todos os graus Grau 3 Grau 4
N % N % N %

Distúrbios gastrintestinais
Diarréia 470 (50) 107 (11) 18 (2)
Náusea 412 (40) 35 (4)
Vômitos 261 (28) 31 (3) 3 (< 1)
Estomatites em geral 238 (25) 38 (4) 1 (< 1)
(estomatite, inflamação da
mucosa, ulceração da mucosa,
ulceração da boca)
Dor abdominal 112 (12) 28 (3) 1 (< 1)
Constipação 79 (8) 5 (1)
Dor abdominal, parte superior 62 (7) 7 (1)
Dispepsia 55 (6) 1 (< 1)

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Síndrome mão-pé 503 (53) 151 (16)
Dermatite 93 (10) 3 (< 1)
Pele seca 66 (7) 1 (< 1)
Rash eritematoso 57 (6) 1 (< 1)
Alopecia 47 (5)

Distúrbios gerais
Fadiga 229 (24) 30 (3)
Febre 86 (9) 2 (< 1)
Fraqueza 59 (6) 7 (1)

Distúrbios neurológicos
Cefaléia 52 (5) 4 (< 1)
Parestesia 47 (5)
Tontura (excluindo vertigem) 45 (5) 1 (< 1)

Distúrbios do metabolismo e nutrição
Anorexia 101 (11) 13 (1)
Diminuição do apetite 71 (7) 4 (< 1)
Desidratação 54 (6) 20 (2) 4 (< 1)
Perda de peso 32 (3)

Distúrbios oculares
Aumento do lacrimejamento 58 (6)

Fissuras na pele foram relatadas como estando pelo menos remotamente relacionadas ao Xeloda® (capecitabina) em menos que 2% dos pacientes em sete estudos clínicos completos (n = 949). Os seguintes eventos representam toxicidade conhecida da terapia com fluoropirimidina e foram relatados como sendo remotamente relacionados ao Xeloda® (capecitabina) em pelo menos 2% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949): Gastrintestinais: Boca seca, flatulência, fezes amolecidas, eventos relacionados à ulceração/inflamação das membranas das mucosas, como esofagite, gastrite, duodenite, colite e hemorragia gastrintestinal. Cardíacos: Edema dos membros inferiores, dor torácica cardíaca, incluindo angina, cardiomiopatia, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, taquicardia, arritmias atriais, incluindo fibrilação atrial, e extra-sístoles ventriculares. Neurológicos: Alteração do paladar, insônia, confusão, encefalopatia e sinais cerebelares, como ataxia, disartria, alteração no equilíbrio, alteração na coordenação. Infecções: Eventos relacionados à depressão da medula óssea, comprometimento do sistema imune e/ou rompimento da membrana mucosa, tais como infecções locais, infecções sistêmicas fatais (incluindo etiologias bacteriana, viral, fúngica) e sepse. Hematológicos: Anemia, depressão da medula óssea relatada como evento adverso e pancitopenia. Pele: Prurido, esfoliação localizada, hiperpigmentação cutânea, distúrbios ungueais, reações de fotossensibilidade, síndrome da radiossensibilização, onicólise, unhas frágeis, alteração de coloração das unhas e distrofia das unhas. Geral: Astenia, dor nas extremidades, letargia e dor torácica. Foram relatadas insuficiência hepática e hepatite colestática durante os estudos clínicos e durante a exposição pós-comercialização, sendo que não foi estabelecida relação causal com o tratamento com Xeloda® (capecitabina). Olhos: Conjuntivite e irritação ocular. Respiratórios: Dispnéia e tosse. Musculoesqueléticos: Dor lombar, mialgia e artralgia. Distúrbios psiquiátricos: Depressão. A Tabela 10 exibe as anormalidades laboratoriais observadas em 949 pacientes, independentemente da relação ao tratamento com capecitabina, em câncer colorretal metastático.

Tabela 10 - Anormalidades laboratoriais: monoterapia com Xeloda® (capecitabina) em câncer metastático de mama e câncer metastático colorretal

Parâmetro Capecitabina 1.250 mg/m2/2 vezes ao dia intermitente
N = 949

Pacientes com Pacientes Pacientes Pacientes
anormalidade com piora com piora com piora
graus 3/4 em relação em relação em relação
(%) ao inicial ao inicial ao inicial
(qualquer (grau 1 ou 2) (grau 3 ou 4)
grau) (%) (%)
(%)

Diminuição da hemoglobina 3,1 41,4 40,7 0,7
Diminuição dos neutrófilos 3,6 18,7 15,6 3,1
Diminuição dos granulócitos 0,2 1,9 1,7 0,2
Diminuição dos linfócitos 44,4 58,2 53,1 5,1
Diminuição das plaquetas 2,0 20,4 18,8 1,6
Aumento da bilirrubina 17,7 36,9 21,6 15,3
Aumento da ALAT (TGP) 0,5 16,7 16,3 0,4
Aumento da ASAT (TGO) 1,1 25,1 24,8 0,3
Aumento da creatinina sérica 0,5 9,8 9,4 0,4
Aumento da fosfatase alcalina 3,5 27,2 27,2 0,0
Hiperglice

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