Bula Medicamento - Tracleer


Tracleer*

Bosentana

Uso adulto e pediátrico

Uso oral


Forma farmacêutica e apresentações - Comprimidos de 62,5 e 125 mg de bosentana: Frasco plástico contendo 60 comprimidos revestidos.

Composição - Cada comprimido de TRACLEER* contém: 62,5 ou 125 mg de bosentana (monoidrato). Excipientes: Amido de milho; amido pré-gelatinizado; amido glicolato de sódio; povidona K90; gliceril beenato e estearato de magnésio; hidroxipropilmetilcelulose; triacetina; talco; dióxido de titânio; óxido de ferro amarelo; óxido de ferro vermelho e etilcelulose.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas - Bosentana é um antagonista dual do receptor da endotelina (ARE), tendo afinidade pelos receptores de endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentana reduz a resistência vascular, tanto pulmonar quanto sistêmica, o que resulta em um aumento da eficiência cardíaca sem elevação da freqüência cardíaca. O neuro-hormônio endotelina-1 (ET-1) é um dos vasoconstritores mais potentes de que se tem conhecimento, podendo também promover fibrose, proliferação celular, hipertrofia e remodelação cardíaca, além de ser pró-inflamatório. Esses efeitos são mediados pela ligação da endotelina aos receptores ETA e ETB localizados nas células endoteliais e nas células musculares lisas vasculares. As concentrações de ET-1 nos tecidos e no plasma aumentam em várias doenças cardiovasculares e do tecido conjuntivo, incluindo a hipertensão arterial pulmonar, a esclerose sistêmica, a insuficiência cardíaca aguda e crônica, a isquemia do miocárdio, a hipertensão sistêmica e a arteriosclerose. Isso sugere que a ET-1 desempenha uma função patogênica nessas doenças. Na hipertensão arterial pulmonar e na insuficiência cardíaca, na ausência do antagonista do receptor de endotelina, as grandes concentrações de ET-1 estão fortemente correlacionadas com a gravidade e o prognóstico dessas doenças. Bosentana compete com a ligação de ET-1 e de outros peptídeos de ET aos receptores ETA e ETB, tendo uma afinidade ligeiramente maior com o subtipo ETA (Ki = 4,1-43 nM) do que com o subtipo ETB (Ki = 38-730 nM). Bosentana antagoniza especificamente os receptores de ET, não se ligando a outros receptores.

Propriedades farmacocinéticas - Em adultos saudáveis, bosentana apresenta propriedades farmacocinéticas dependentes da dose e do tempo. A depuração e o volume de distribuição diminuem com o aumento das doses intravenosas e aumentam com o tempo. Após a administração oral do fármaco, a exposição sistêmica é proporcional à dose até 500 mg. Com doses orais mais elevadas, a concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC) não chegam a aumentar proporcionalmente à dose. Absorção: Em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de bosentana é aproximadamente 50%, não sendo afetada pela presença de alimentos. As Cmáx são alcançadas dentro de 3 a 5 horas após a administração. Distribuição: Bosentana liga-se às proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente à albumina. Bosentana não penetra nos eritrócitos. Após uma dose intravenosa de 250 mg de bosentana, determinou-se um volume de distribuição (Vd) de aproximadamente 18 litros. Biotransformação e eliminação: Após a administração intravenosa de dose única de 250 mg, obteve-se depuração de 8,2 l/h. O tempo de meia-vida (T1/2) foi de 5,4 horas. Após administração de doses múltiplas, as concentrações plasmáticas de bosentana diminuíram gradualmente, chegando até 50% a 65% das que se registraram após a administração de dose única. Esse decréscimo provavelmente se deve à auto-indução de enzimas hepáticas. O estado de equilíbrio é alcançado em 3 a 5 dias. Bosentana é eliminada através da excreção biliar depois de ser metabolizada no fígado pelas isoenzimas do citocromo P-450: CYP2C9 e CYP3A4. Recuperam-se na urina menos de 3% das doses administradas oralmente. Originam-se três metabólitos e apenas um deles é farmacologicamente ativo. Este metabólito é excretado na sua forma inalterada, principalmente, através da bile. Nos pacientes adultos, a exposição ao metabólito ativo é maior que nos indivíduos saudáveis. A exposição do metabólito ativo pode aumentar nos pacientes com evidência clínica da presença de colestase. Bosentana é um indutor de CYP2C9, CYP3A4 e, possivelmente, também de CYP2C19 e da glicoproteína-P. In vitro, bosentana inibe a bomba eliminadora de sais biliares em culturas de hepatócitos. Dados in vitro demonstraram que bosentana não tem efeito inibitório relevante sobre as isoenzimas CYP avaliadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Conseqüentemente, não se espera que bosentana aumente as concentrações plasmáticas dos ativos metabolizados por essas isoenzimas. Farmacocinética em populações especiais: Baseado na amplitude de cada uma das variáveis estudadas, não se espera que a farmacocinética de bosentana seja influenciada por sexo, peso, raça ou idade do indivíduo. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em crianças com menos de 3 anos de idade. Crianças: A farmacocinética das doses orais únicas e múltiplas foi estudada em pacientes pediátricos com hipertensão arterial pulmonar, com a dosagem baseada no peso corpóreo. A exposição de bosentana diminuiu com o tempo de forma consistente com as conhecidas propriedades de auto-indução da bosentana. Os valores médios de AUC (CV%) de bosentana em pacientes pediátricos tratados com 31,25; 62,50 ou 125 mg, duas vezes ao dia, foram: 3.496 (49); 5.428 (79) e 6.124 (27) ng.h/ml, respectivamente, e foram mais baixos que o valor observado em pacientes adultos com HAP, administrados com 125 mg duas vezes ao dia: 8.149 (47) ng.h/ml. A exposição sistêmica em pacientes pediátricos com pesos de 10-20 kg, 20-40 kg e mais que 40 kg foram, no estado de equilíbrio: 43%; 67% e 75% da exposição sistêmica em adultos, respectivamente. A razão para esta diferença não é clara e possivelmente esteja relacionada a um aumento do metabólito hepático e excreção. As conseqüências destes resultados em relação à hepatotoxicidade são desconhecidas. Insuficiência hepática: Alterações relevantes não foram observadas na farmacocinética em doentes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A). A AUC de bosentana no estado de equilíbrio foi 9% maior e a AUC do principal metabólito (Ro 48-5033) foi 33% maior nos pacientes com insuficiência hepática leve quando comparados a pacientes saudáveis. A farmacocinética de bosentana não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh classe B ou C. (ver Posologia e Advertências). Insuficiência renal: Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina de 15 a 30 ml/min), as concentrações plasmáticas de bosentana sofreram uma diminuição de aproximadamente 10%. As concentrações plasmáticas dos metabólitos de bosentana aumentaram cerca de duas vezes nesses doentes em relação aos indivíduos com função renal normal. Não é necessário ajuste posológico nos doentes com insuficiência renal. Embora não existam dados clínicos específicos em pacientes submetidos à diálise, baseado nas propriedades físico-químicas do fármaco e no seu alto grau de ligação às proteínas, não se espera que a bosentana seja removida da circulação de forma significativa através da diálise.

Resultados de eficácia - Eficácia: Estudos realizados em animais com hipertensão pulmonar demonstraram que a administração oral crônica de bosentana reduziu a resistência vascular pulmonar e reverteu a hipertrofia vascular pulmonar e do ventrículo direito. Em estudo realizado em animais com fibrose pulmonar, bosentana reduziu a deposição de colágeno nos pulmões. Hipertensão arterial pulmonar idiopática ou secundária associada à doença do tecido conjuntivo: Foram realizados dois estudos clínicos, randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, controlados por placebo: AC-052-351, em 32 pacientes adultos e AC-052-352 em 213 pacientes adultos classes funcionais III e IV. No estudo AC-052-351 - bosentana 62,5 mg por 4 semanas, seguidos por 125 mg (N = 21) e placebo (N = 11) - observou-se, como desfecho primário ao final das 12 semanas, um aumento na distância média caminhada de cerca de 51 metros para o grupo bosentana contra uma deterioração de 6 metros no grupo placebo. Esta diferença já era evidente a partir da semana 8. O índice de dispnéia de Borg foi 1,6 mais baixo no grupo bosentana. Observaram-se mudanças nos parâmetros hemodinâmicos ao final das 12 semanas: queda significativa na resistência vascular pulmonar (RVP), redução da pressão média da artéria pulmonar, da pressão capilar pulmonar e da pressão média no átrio direito no grupo bosentana contra uma piora dos 4 parâmetros no grupo placebo. Ao final das 12 semanas, pacientes dos grupos bosentana migraram da classe funcional III para a classe funcional II (43%), contra 9% do grupo placebo. Bosentana aumentou significativamente o tempo para deterioração clínica quando comparado ao grupo placebo (p = 0,033). No estudo AC-052-352 - bosentana 125 mg (N = 74), 250 mg (N = 70) e placebo (N = 69) - observou-se, como desfecho primário, ao final das 16 semanas, um aumento placebo-corrigido, na distância caminhada de cerca de 36 metros para ambos os grupos bosentana contra uma deterioração de 8 metros no grupo placebo, com uma diferença média de 44 metros (p = 0,0002; Mann-Whitney U test). Neste teste não foi confirmada uma relação dose-resposta de eficácia. As melhoras no índice de dispnéia de Borg foram proporcionais aos aumentos no teste de capacidade de exercício dos grupos bosentana 125 mg, 250 mg e placebo com reduções médias de 0,1 ± 0,2; 0,6 ± 0,2 e 0,3 ± 0,2, respectivamente. Ao final das 16 semanas, pacientes dos grupos bosentana 125 mg (38%) e 250 mg (34%) migraram da classe funcional III para a classe funcional II, e 3% e 1% para a classe I, respectivamente. Durante o período total do estudo (> 28 semanas) bosentana aumentou significativamente o tempo para deterioração clínica quando comparado ao grupo placebo (p = 0,002). Estudos de longo prazo: Para avaliar o efeito de bosentana na sobrevida, foi realizado um estudo a partir de dois estudos prévios, placebo-controlados e suas extensões abertas, envolvendo 169 pacientes (1/8, classes I/II, e 82/9, classes III/IV, respectivamente) portadores de hipertensão arterial pulmonar em tratamento com bosentana. O tempo médio de observação foi de 2,1 ± 0,5 anos e 16 pacientes foram acompanhados por mais de 3 anos. Pacientes em uso de bosentana apresentaram uma estimativa de sobrevida (curva Kaplan-Meier) de 89% no segundo ano de vida contra uma estimativa preditiva para pacientes nesta condição de 57% para o segundo ano de vida (NIH Registry - Instituto Nacional de Saúde). O perfil de segurança clínica percebido nos estudos prévios manteve-se durante a observação em longo prazo. A incidência de elevação de transaminases hepáticas foi levemente maior do que aquela observada nos estudos de 12 a 16 semanas, placebo-controle. Houve apenas poucos novos casos reportados após a semana 26 de tratamento, mas nenhum produziu uma disfunção hepática séria e/ou irreversível. Outro estudo em longo prazo comparou a curva de sobrevida em portadores de hipertensão arterial pulmonar, classe funcional III (WHO), tratados com bosentana (N = 139), com pacientes pré-selecionados com similaridades clínicas históricas, tratados com epoprostenol (N = 346). Métodos estatísticos foram utilizados para ajuste de diferenças capazes de influenciar os resultados entre os dois grupos analisados. Após um e dois anos de tratamento, a estimativa de sobrevida (curva de Kaplan-Meier) foi de 97% e 91%, respectivamente, para o grupo coorte bosentana contra 91% e 84% para o grupo coorte epoprostenol, respectivamente. Durante o estudo, pacientes coorte bosentana tinham a opção de serem transferidos para outro esquema terapêutico, mas após um ano de tratamento 87% destes continuaram em monoterapia com bosentana. Após dois anos de tratamento, 75% dos 116 pacientes que seguiram o estudo mantiveram-se apenas em uso de bosentana. Uma análise retrospectiva de 48 pacientes pediátricos, com idade média de 11 ± 5 anos e peso médio 32,4 ± 15,9 kg - classes funcionais I (3); II (22); III (15) e IV (2) -, portadores de HAP associada à cardiopatia congênita, tratados com bosentana em monoterapia (N = 30) ou associado com epoprostenol/treprostinil (N = 18), mostrou que bosentana em mono ou terapia combinada foi capaz de melhorar os resultados em longo prazo nestes pacientes. Entre os benefícios alcançados foram observadas reduções significativas da pressão média da artéria pulmonar e do índice de resistência vascular pulmonar (70,1 ± 16,0 para 63,5 ± 21,2 mmHg e 22,7 ± 12,1 para 17,9 ± 11,6 units.m2, resp., n = 24). Durante o período de dois anos, a bosentana mostrou-se bem tolerada como em estudos prévios de curto prazo. Nenhum paciente apresentou aumento nas provas de função hepática. Um estudo longitudinal, com dados coletados, em seis anos, de forma retrospectiva e prospectiva, envolvendo 92 pacientes portadores de HAP associada à esclerose sistêmica, de pior prognóstico, avaliou a sobrevida a partir da data do diagnóstico feito por cateterismo cardíaco. Os pacientes iniciaram o tratamento com a terapia de base, apenas introduzindo prostanóides em situações de tratamento avançado. A partir de 2002, a bosentana foi introduzida como primeira linha de tratamento para a condição. Os resultados deste estudo mostraram que, ao contrário dos pacientes historicamente tratados com a terapia de base e prostanóides, o grupo onde a bosentana foi introduzido como primeira linha de tratamento (n = 54) mostrou melhora significativa na estimativa de sobrevida, segundo a curva de Kaplan-Meier: 81% e 71% para o grupo bosentana no primeiro e segundo anos de vida, respectivamente, contra 68% e 47% no primeiro e segundo anos de vida para o grupo-controle histórico. Hipertensão arterial pulmonar associada à cardiopatia congênita: Em um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (AC-052-405), os pacientes com HAP classe funcional WHO III, associada à cardiopatia congênita com fisiologia Eisenmenger, receberam o mesmo regime de dose de TRACLEER* que no estudo original (n = 37) ou placebo (n = 17), durante 16 semanas. O desfecho primário mostrou que TRACLEER* não piorou a hipoxemia. Após 16 semanas, TRACLEER* aumentou a saturação média de oxigênio em 1,0% (95% CL - 0,7%; 2,8%) quando comparado com o placebo, demonstrando que a bosentana não piorou a hipoxemia. O tratamento com TRACLEER* resultou em uma redução significativa na resistência pulmonar e melhorou a capacidade física. Após 16 semanas, o aumento da distância percorrida no teste de 6 minutos de caminhada, corrigido por placebo, foi de 53 metros (p = 0,0079). Hipertensão arterial pulmonar associada ao HIV: O estudo AC-052-362, multicêntrico, aberto e não-comparativo, envolveu 16 pacientes com HAP (classes funcionais III e IV - WHO) associados ao HIV, onde TRACLEER* foi avaliado no mesmo regime de dose que os estudos clínicos originais. Após as 16 semanas, houve melhoras significativas na capacidade física em relação à linha de base e na hemodinâmica pulmonar. A classe funcional WHO melhorou em 14 pacientes. A maioria dos pacientes (15/16) esteve em terapia anti-retroviral estável, com inibidores de transcriptase reversa com ou sem nucleosídeo mais um inibidor de protease - a combinação mais comumente usada. O tratamento com TRACLEER* não teve nenhum efeito aparente no controle da infecção por HIV, segundo a contagem de células CD4 e a titulação de HIV-1-RNA durante o estudo (ver Advertências e Interações medicamentosas). Estudos para avaliação da qualidade de vida: 213 pacientes com hipertensão arterial pulmonar (idiopática ou associada à esclerose sistêmica), nas classes funcionais III e IV (WHO), foram envolvidos em um estudo duplo-cego, placebo-controlado de 16 semanas (2:1 - bosentana:placebo). Ao final, 48 (35 bosentana:13 placebo) continuaram em uma fase de extensão por um período maior que 28 semanas. Observou-se uma melhora significativa na distância caminhada para os pacientes bosentana a partir da semana 16 (+36 + 6 m) comparados ao placebo (-8 + 12 m) (p < 0,001, n = 213). O índice de dispnéia de Borg acompanhou proporcionalmente as alterações do teste de exercício. A partir da semana 16 observou-se também uma melhora significativa na classificação funcional dos pacientes bosentana contra os placebos (42,4% vs. 30,4% respectivamente, p = 0,04, n = 213). Após os dois períodos de estudo, uma pequena parcela de pacientes do grupo bosentana (2,3%) e do grupo placebo (4,3%) requisitaram início da terapia com epoprostenol, ou adicional terapia (28,6% bosentana vs. 38,5% placebo) ou hospitalização HAP relacionada (4,2% bosentana vs. 13,0% placebo). O benefício atingido na capacidade de exercício, nos índices de dispnéia na escala de Borg e na redução dos índices de deterioração clínica se manteve estável e sustentado no tratamento em longo prazo com bosentana, refletindo melhor qualidade de vida naqueles pacientes portadores de HAP. Outro estudo multicêntrico, aberto, braço único, foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança clínica de bosentana em 82 pacientes portadores de HAP idiopática e associada ao tecido conjuntivo, além de mensurar a qualidade de vida nestes pacientes a partir da aplicação dos questionários SF-36 e QoL durante o tratamento de 6 meses. As melhoras na qualidade de vida foram marcantes e significativas no questionário aplicado SF-36 para pacientes classes funcionais III e IV (WHO). Estudo em crianças com HAP: TRACLEER* foi avaliado em estudo aberto, não-controlado, em 19 pacientes pediátricos com HAP (AC-052-356): 10 pacientes com HAP idiopática e 9 pacientes com HAP associada à cardiopatia congênita. Os pacientes foram divididos em 3 grupos, conforme o peso corpóreo, e administrados TRACLEER* (ver Posologia) durante 12 semanas. A metade dos pacientes de cada grupo já vinha sendo tratada com epoprostenol intravenoso e a dose de epoprostenol permaneceu constante durante o estudo. A faixa etária foi de 3-15 anos. Na fase inicial os pacientes estavam na classe funcional WHO II (n = 15; 79%) ou classe III (n = 4; 21%). A hemodinâmica foi verificada em 17 pacientes. O aumento médio no índice cardíaco em relação à linha de base foi 0,5 l/min/m2, a diminuição média na pressão arterial pulmonar média foi 8 mmHg, e a redução média na resistência vascular pulmonar foi 389 dyn.sec.cm-5. Estas melhoras hemodinâmicas em relação à linha de base foram semelhantes com ou sem a co-administração de epoprostenol.

Dados pré-clínicos de segurança - Um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos demonstrou aumento na incidência combinada de adenomas hepatocelulares e carcinomas em camundongos machos, mas não em camundongos fêmeas, nas concentrações plasmáticas de 2 a 4 vezes maiores que as encontradas na dose terapêutica em humanos. Em ratos, a administração oral de bosentana durante dois anos produziu um pequeno aumento na incidência combinada de adenomas das células foliculares da tireóide e carcinomas em machos, mas não em fêmeas, em concentrações plasmáticas de 9 a 14 vezes as encontradas em humanos administrados com doses terapêuticas. A bosentana foi negativa nos testes de genotoxicidade. Houve evidência para um desequilíbrio leve de hormônio tireoidiano induzido pela bosentana em ratos. Contudo, não houve nenhuma evidência de que a bosentana afetasse a função da tireóide (tiroxina, TSH) em humanos. O efeito da bosentana na função mitocondrial é desconhecido. Bosentana mostrou ser teratogênica em ratos em níveis plasmáticos maiores que 1,5 vez as concentrações plasmáticas encontradas em humanos em dose terapêutica. Os efeitos teratogênicos, incluindo-se malformação na cabeça e face e dos vasos maiores, foram dose-dependentes. A similiaridade do padrão de malformações observadas com outros antagonistas do receptor de endotelina e em camundongos ET knock-out indicaram efeito de classe. Precauções apropriadas devem ser tomadas por mulheres em idade fértil. Estudos de fertilidade realizados em ratos machos e fêmeas com concentrações plasmáticas de 21 e 43 vezes acima do nível terapêutico esperado em humanos, respectivamente, demonstraram que não houve nenhum efeito na contagem, na motilidade e na viabilidade dos espermatozóides, nem no desempenho do acasalamento ou na fertilidade. Também não houve nenhum efeito adverso no desenvolvimento do embrião antes da implantação ou na implantação.

Ação esperada do medicamento - TRACLEER* melhora a capacidade de exercício e diminui os índices de piora clínica do paciente.

Indicações - TRACLEER* é indicado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (WHO - grupo I) em pacientes de classes funcionais III e IV, segundo a classificação da Organização Mundial da Saúde (WHO), para aumentar a capacidade física e diminuir os índices de piora clínica.

Contra-indicações - TRACLEER* é contra-indicado em casos de: hipersensibilidade à bosentana ou a qualquer um dos componentes da fórmula; uso concomitante de ciclosporina A; uso concomitante de glibenclamida (gliburida); gravidez; mulheres em idade fértil e que não estejam praticando métodos anticoncepcionais seguros.

Modo de usar - A via de administração de TRACLEER* é oral. Os comprimidos devem ser administrados pela manhã e à noite, com ou sem a ingestão de alimentos.

Posologia - O tratamento deve ser iniciado com a dose de 62,5 mg, duas vezes ao dia, durante 4 semanas, elevando-se para a dose de manutenção de 125 mg, duas vezes ao dia. Os comprimidos de TRACLEER* devem ser administrados pela manhã e à noite, com ou sem ingestão de alimentos. TRACLEER* pode melhorar ligeiramente a capacidade física do paciente com o aumento da dose de 125 mg para 250 mg duas vezes ao dia. Deve-se fazer uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios, levando-se em consideração os indícios de que as alterações da função hepática são dose-dependentes. A experiência com a interrupção abrupta de TRACLEER* é limitada. Não foram observadas evidências de efeito rebote agudo; contudo, para se evitar uma possível deterioração clínica devido ao potencial efeito rebote, deve-se considerar a redução gradual de dose (administrando-se a metade da dose durante 3 a 7 dias). Recomenda-se monitorização intensificada durante o período de descontinuação. Pacientes idosos: Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos. Pacientes com insuficiência renal/diálise: Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal ou para pacientes submetidos à diálise. Pacientes com insuficiência hepática: Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A). Em geral, TRACLEER* deve ser evitado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, Child-Pugh classe B ou C (ver Advertências e Farmacocinética). Crianças: Esquema de dose adotado em estudo clínico com pacientes em uso de TRACLEER*, entre 3 e 15 anos de idade, baseado no peso corpóreo (peso corpóreo x dose), está na Tabela 1.

Tabela 1

Peso corpóreo (kg) Dose inicial (4 semanas) Dose de manutenção

10 £ x £ 20 31,25 mg (1 x dia) 31,25 mg (2 x dia)
20 < x £ 40 31,25 mg (2 x dia) 62,5 mg (2 x dia)
> 40 kg 62,5 mg (2 x dia) 125 mg (2 x dia)


Não há dados clínicos em crianças abaixo de 3 anos de idade. Pacientes com baixo peso corpóreo: Pacientes com peso corpóreo abaixo de 40 kg devem receber TRACLEER* conforme a tabela (peso corpóreo x dose) destinada para crianças e adolescentes.

Advertências - O início do tratamento com TRACLEER* deve ser realizado cuidadosamente em pacientes com pressão sistólica menor que 85 mmHg. Função hepática: Aumentos de aminotransferases hepáticas, como aspartato e alanina aminotransferases (AST e ALT), associados à bosentana, são dose-dependentes. As alterações enzimáticas do fígado ocorreram, tipicamente, dentro das 16 semanas de tratamento. Esses aumentos podem ser causados, em parte, pela inibição competitiva da eliminação de sais biliares dos hepatócitos. Mas, outros mecanismos que não têm sido claramente estabelecidos estão provavelmente envolvidos na ocorrência da disfunção hepática e não devem ser excluídos: acúmulo de bosentana nos hepatócitos, levando à citólise com potenciais danos hepáticos graves por mecanismo imunológico. O risco de difunção hepática também pode ser aumentado quando medicamentos que são inbidores da bomba que elimina sais biliares, por exemplo: rifampicina, glibenclamida e ciclosporina A (ver Contra-indicações e Interações medicamentosas), são co-administrados a bosentana. Porém os dados disponíveis são limitados. É necessário realizar testes de função hepática antes do início do tratamento e mensalmente durante o período de tratamento. Adicionalmente, os níveis de aminotransferases hepáticas devem ser medidos duas semanas após cada aumento de dose (Tabela 2).

Tabela 2 - Recomendações em caso de aumento dos níveis de ALT/AST

Níveis de ALT/AST Recomendações de tratamento e monitorização

> 3 e £ 5 x ULN Confirmar através de outro teste de função
hepática; caso se confirme, reduzir a dose
diária ou interromper o tratamento (ver Posologia),
monitorizar os níveis de aminotransferase pelo
menos a cada 2 semanas. Caso os níveis de
aminotransferase retornem aos valores obtidos
antes do tratamento, continuar ou reiniciar o
tratamento, conforme posologia

> 5 e £ 8 x ULN Confirmar através de outro teste de função hepática;
caso se confirme, interromper o tratamento
(ver Posologia) e monitorizar os níveis de aminotransferase
pelo menos a cada 2 semanas. Caso os níveis de aminotransferase
retornem aos valores obtidos antes do tratamento, reiniciar o
tratamento, conforme posologia

> 8 x ULN Deve-se interromper o tratamento, não sendo possível reiniciar o
tratamento com TRACLEER*

ULN = Acima dos valores de referência.

Caso se observem sintomas sugestivos à lesão hepática, tais como: náusea, vômito, febre, dor abdominal, letargia ou fadiga, síndrome de gripe (artralgia, mialgia, febre), associados aos aumentos dos níveis de aminotransferases, o tratamento deve ser interrompido, não sendo possível o reinício com TRACLEER*.

Reintrodução do tratamento: A reintrodução do tratamento com TRACLEER* só deve ser adotada caso os potenciais benefícios do tratamento com TRACLEER* superem os potenciais riscos, e nos casos em que os níveis de aminotransferases estiverem dentro dos valores obtidos antes do tratamento. Recomenda-se a consulta a um hepatologista. A reintrodução deve seguir as orientações da Posologia. Os níveis de aminotransferase devem ser avaliados novamente dentro de três dias após o reinício do tratamento, e, a seguir, após duas semanas. Realizados esses controles, deve-se seguir a recomendação citada anteriormente. Concentração de hemoglobina: Associou-se ao tratamento com bosentana uma pequena redução dose-dependente na concentração de hemoglobina (ver Reações adversas). As reduções na concentração de hemoglobina não são progressivas e estabilizam-se após as primeiras 4 a 12 semanas de tratamento. Recomenda-se que as concentrações de hemoglobina sejam verificadas antes do início do tratamento e monitorizadas mensalmente durante os quatro primeiros meses de tratamento, e, a seguir, trimestralmente. Caso ocorra uma redução clinicamente relevante na concentração de hemoglobina, devem ser realizadas análises complementares e investigação para determinar a causa e a necessidade de tratamento específico. Doença veno-oclusiva pulmonar: Casos de edema pulmonar têm sido relatados com vasodilatores (principalmente prostaciclinas) quando administrados em pacientes com doença veno-oclusiva pulmonar. Conseqüentemente, se sinais de edema pulmonar ocorrerem quando TRACLEER* foi administrado em pacientes com HAP, a possibilidade de doença veno-oclusiva associada deve ser considerada. No período de pós-comercialização, os reportes de edema pulmonar em pacientes tratados com TRACLEER* com diagnóstico de suspeita de doença veno-oclusiva pulmonar foram raros. Pacientes com hipertensão arterial pulmonar e falência ventricular esquerda: Não se efetuou nenhum estudo específico nessa população de pacientes. Contudo, 1.611 pacientes (804 tratados com TRACLEER* e 807 com placebo) com insuficiência cardíaca congestiva grave receberam tratamento durante um período médio de 1,5 ano em um estudo placebo-controle [AC-052-301/302 ENABLE 1 & 2]. Neste estudo houve um aumento na incidência de hospitalização devido à insuficiência cardíaca congestiva, durante as 4-8 semanas de tratamento com TRACLEER*, provocada possivelmente por retenção hídrica. A retenção hídrica foi manifestada pelo ganho de peso precoce, diminuição da concentração de hemoglobina e aumento da incidência de edema de membros inferiores. No final do estudo não houve diferença no total de hospitalizações por insuficiência cardíaca, nem na mortalidade entre os pacientes tratados com TRACLEER* e os pacientes que receberam placebo. Conseqüentemente, recomenda-se que os pacientes sejam monitorizados através dos sinais de retenção hídrica (p. ex.: ganho de peso); especialmente, se eles sofrerem concomitantemente de disfunção sistólica grave. Caso isso ocorra, recomenda-se o tratamento inicial com diuréticos ou o aumento da dose do diurético administrado. O tratamento com diuréticos deve ser considerado nos pacientes com evidência de retenção hídrica antes do início do tratamento com TRACLEER*. Uso em mulheres férteis: O tratamento com TRACLEER* não deve ser indicado para mulheres férteis, a não ser que as mesmas utilizem métodos contraceptivos seguros (ver Contra-indicações) e que os resultados dos testes de gravidez realizados antes do início do tratamento sejam negativos (ver Gravidez e aleitamento). Recomenda-se a realização mensal de testes de gravidez durante o tratamento com TRACLEER*. A categoria de risco de medicamentos destinados às mulheres grávidas: categoria X. Hipertensão arterial pulmonar associada à infecção por HIV: É limitada à experiência obtida a partir de estudo clínico envolvendo o uso de TRACLEER* em pacientes com HAP associada à infecção por HIV e tratados com anti-retrovirais (ver Resultados de eficácia). Devido ao potencial de tais interações (ver Interações medicamentosas), estes pacientes devem ser monitorizados cuidadosamente quanto ao controle de suas infecções por HIV. Uso concomitante com outros medicamentos: Glibenclamida: TRACLEER* não deve ser administrado concomitantemente com glibenclamida, devido ao alto risco de aumento das aminotransferases hepáticas (ver Interações medicamentosas). Um antidiabético alternativo deve ser administrado nos pacientes cujo tratamento antidiabético seja indicado. Fluconazol: A administração concomitante de TRACLEER* com fluconazol não é recomendada (ver Interações medicamentosas). Apesar de ainda não estudada, esta combinação pode levar a grandes aumentos na concentração de bosentana no plasma. Rifampicina: A co-administração de TRACLEER* e rifampicina não é recomendada (ver Interações medicamentosas). A administração concomitante de um inibidor de CYP3A4 e um inibidor de CYP2C9 deve ser evitada (ver Interações medicamentosas). Uso em crianças: Ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do medicamento em crianças com menos de três anos.

Gravidez e aleitamento - Gravidez: Estudos realizados em animais mostraram a presença de toxicidade para a reprodução (teratogenicidade, embriotoxicidade, ver Dados pré-clínicos de segurança). Existem poucos dados sobre o uso de TRACLEER* em mulheres grávidas nos poucos casos recebidos no período de pós-comercialização. O potencial de risco em humanos ainda é desconhecido, mas TRACLEER* deve ser considerado como teratogênico para humanos e não deve ser administrado durante a gravidez. As mulheres não devem engravidar por pelo menos três meses após a interrupção do tratamento com TRACLEER*. TRACLEER* está contra-indicado na gravidez (ver Contra-indicações). As mulheres em idade fértil devem utilizar um método contraceptivo seguro durante o tratamento com TRACLEER*, pelo menos por 3 meses após a interrupção do tratamento com TRACLEER*. É possível que TRACLEER* torne os anticoncepcionais hormonais ineficazes (ver Interações medicamentosas). Portanto, as mulheres em idade fértil não devem usar anticoncepcionais hormonais como único método de contracepção, mas devem utilizar um método adicional ou um método contraceptivo alternativo seguro. Recomenda-se a realização mensal de testes de gravidez durante o tratamento com TRACLEER*. As mulheres que engravidarem durante o tratamento com TRACLEER* devem ser informadas do potencial perigo para o feto. A categoria de risco para gravidez é X. Aleitamento: Não se sabe se bosentana é excretada no leite humano. As mães lactantes que estejam em tratamento com TRACLEER* devem ser aconselhadas a interromper o aleitamento.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas - Os efeitos de TRACLEER* sobre a habilidade de dirigir e/ou operar máquinas não foram estudados; porém, deve-se levar em consideração que podem ocorrer tonturas com a administração de TRACLEER*.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco - Ver Posologia.

Interações medicamentosas - Bosentana é um indutor das isoenzimas do citocromo P-450: CYP2C9 e CYP3A4. Dados in vitro também sugerem a indução no CYP2C19. Conseqüentemente, as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas isoenzimas diminuirão quando TRACLEER* for co-administrado. Deve-se considerar a possibilidade de eficácia alterada das substâncias metabolizadas por estas isoenzimas. O ajuste de dose destes medicamentos pode ser necessário após o início do tratamento com TRACLEER*, mudança de dose ou descontinuação. Bosentana é metabolizada pela CYP2C9 e CYP3A4. A inibição destas isoenzimas pode aumentar a concentração plasmática de bosentana (ver Cetoconazol). Não foi estudada a influência dos inibidores de CYP2C9 na concentração de bosentana. A combinação deve ser adotada com cautela. A administração concomitante com fluconazol que, principalmente, inibe a CYP2C9, mas também em parte a CYP3A4, poderia levar a grandes aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana. A combinação não é recomendada (ver Advertências). Pela mesma razão, a administração concomitante de um potente inibidor da CYP3A4 (como cetoconazol, itraconazol e ritonavir) e um inibidor da CYP2C9 (como voriconazol) com TRACLEER* não é recomendada (ver Advertências). Estudos específicos de interação medicamentosa mostraram que: Contraceptivos hormonais: A administração concomitante de TRACLEER* 125 mg, duas vezes ao dia, durante sete dias, com contraceptivo oral contendo 1 mg de noretisterona + 35 mcg de etinilestradiol diminuiu a AUC de noretisterona e etinilestradiol em 14% e 31%, respectivamente. Contudo, diminuições na exposição em pacientes individuais foram tão altas quanto 56% e 66%, respectivamente. Portanto, os contraceptivos hormonais, incluindo-se os orais, injetáveis, transdérmicos e formas de implante, podem não ser seguros quando administrados concomitantemente com TRACLEER*. Conseqüentemente, mulheres em idade fértil devem adotar um método adicional ou um método contraceptivo alternativo seguro quando administrados com TRACLEER*. Ciclosporina A: A administração concomitante de TRACLEER* e ciclosporina A é contra-indicada (ver Contra-indicações). Quando esses dois medicamentos foram administrados concomitantemente, as concentrações iniciais de bosentana foram aproximadamente 30 vezes maiores que a concentração encontrada após a administração de bosentana isoladamente. No estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas de bosentana foram de 3 a 4 vezes maiores quando comparadas com a administração isolada de bosentana. O mecanismo dessa interação medicamentosa é desconhecido. As concentrações sangüíneas de ciclosporina A (um substrato de CYP3A4) diminuíram aproximadamente em 50%. Tacrolimus, sirolimus: A administração concomitante de tacrolimus ou sirolimus com TRACLEER* não foi estudada no ser humano, mas pode resultar em aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana, como na administração concomitante com ciclosporina A. A administração concomitante de TRACLEER* pode reduzir as concentrações plasmáticas de tracrolimus e sirolimus. Portanto, o uso concomitante de TRACLEER* e tacrolimus ou sirolimus não é recomendado. Pacientes que precisam da combinação devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a eventos adversos relacionados a TRACLEER* e às concentrações sangüíneas de tacrolimus e sirolimus. Glibenclamida (gliburida): A administração concomitante de TRACLEER* 125 mg, duas vezes ao dia, durante 5 dias, diminuiu a concentração plasmática de glibenclamida (um substrato de CYP3A4) em 40%, com potencial de redução significativa do efeito hipoglicemiante. As concentrações plasmáticas de bosentana também diminuíram em 29%. Adicionalmente, a incidência aumentada de aminotransferases elevadas foi observada em pacientes que receberam terapia concomitante. Bosentana e glibenclamida inibem a bomba eliminadora de sais biliares, que poderia explicar as aminotransferases elevadas. Neste contexto, esta combinação não deve ser usada (ver Advertências). Não há dados de interações medicamentosas com outras sulfoniluréias. Varfarina: A administração concomitante de bosentana 500 mg, duas vezes ao dia, durante 6 dias, em pacientes saudáveis diminuiu a concentração tanto de S-varfarina (um substrato de CYP2C9) como de R-varfarina (um substrato de CYP3A4) em 29% e 38%, respectivamente. A experiência clínica da administração concomitante de bosentana e varfarina em pacientes com HAP não resultou em mudanças clinicamente relevantes na International Normalized Ratio (INR) ou na dose de varfarina (linha de base versus final dos estudos clínicos). Adicionalmente, a freqüência de mudanças na dose de varfarina durante os estudos clínicos, devido às mudanças no INR ou devido aos eventos adversos, foi semelhante entre os pacientes tratados com bosentana ou que receberam placebo. Nenhum ajuste de dose é necessário para varfarina e agentes anticoagulantes orais semelhantes quando o tratamento com bosentana é iniciado, mas recomenda-se a intensificação da monitorização do INR, especialmente durante o início do tratamento com bosentana e o período de aumento da dose de bosentana. Sinvastatina: A administração concomitante de TRACLEER* 125 mg, duas vezes ao dia, durante 5 dias, diminuiu as concentrações plasmáticas de sinvastatina (um substrato de CYP3A4) e de seu metabólito ativo b-hidroxiácido em 34% e 46%, respectivamente. As concentrações plasmáticas de bosentana não foram afetadas pela administração concomitante de sinvastatina. Recomenda-se a monitorização dos níveis de colesterol plasmáticos e, se necessário, subseqüente ajuste de dose. Cetoconazol: A administração concomitante de TRACLEER* 62,5 mg, duas vezes ao dia, durante 6 dias, e cetoconazol, um potente inibidor de CYP3A4, aumentou as concentrações plasmáticas de bosentana em aproximadamente duas vezes. Apesar de não ter sido demonstrado através de estudos in vivo, espera-se que haja aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana com outros inibidores potentes da CYP3A4 (como itraconazol e ritonavir). Pacientes deficientes em CYP2C9 e administrados com inibidores de CYP3A4 correm o risco de ter aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana em maiores proporções, capazes de levar a potenciais eventos adversos danosos. Digoxina: A administração concomitante de bosentana 500 mg, duas vezes ao dia, durante 7 dias, diminuiu a AUC, Cmáx e Cmín de digoxina em 12%; 9% e 23%, respectivamente. O mecanismo para esta interação pode ser a indução de glicoproteína-P. Esta interação não parece ter relevância clínica. Epoprostenol: Dados limitados, obtidos a partir de um estudo clínico (AC-052-356), no qual 10 pacientes pediátricos receberam a combinação de TRACLEER* e epoprostenol, indicaram que após administrações de doses únicas e múltiplas, a Cmáx e os valores de AUC de bosentana foram semelhantes aos dos pacientes com ou sem infusão contínua de epoprostenol. Rifampicina: A administração concomitante de TRACLEER* 125 mg, duas vezes ao dia, durante sete dias, e rifampicina, um potente indutor de CYP2C9 e CYP3A4, em nove pacientes saudáveis, diminuiu a concentração plasmática de bosentana em 58% e esta diminuição pôde alcançar quase 90% em um caso individual. É esperada uma subseqüente redução significativa no efeito de bosentana quando administratada concomitantemente à rifampicina. Faltam dados a respeito de outros indutores de CYP3A4, por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e a planta de St. John, mas espera-se que a administração concomitante leve à redução da exposição sistêmica a bosentana. Uma redução clinicamente significativa de eficácia não pode ser excluída. Sildenafil: A administração concomitante de TRACLEER* 125 mg, duas vezes ao dia (estado de equilíbrio), com sildenafil 80 mg, três vezes ao dia (estado de equilíbrio), em voluntários saudáveis durante 6 dias resultou na diminuição da AUC do sildenafil em 63% e um aumento da AUC de bosentana em 50%. Recomenda-se cautela na administração concomitante.

Reações adversas a medicamentos e alterações nos exames laboratoriais - Estudos clínicos placebo-controlados em HAP idiopática/familiar e HAP associada a doenças do tecido conjuntivo: A tabela a seguir apresenta as reações adversas observadas em ³ 3% dos pacientes tratados com TRACLEER* (125 mg e 250 mg, duas vezes ao dia) em estudos clínicos de hipertensão arterial pulmonar controlados por placebo: Reações adversas ocorridas em ³ 3% de pacientes e, mais freqüentemente em pacientes tratados com TRACLEER* (125 e 250 mg, duas vezes ao dia) em estudos de placebo-controle em hipertensão arterial pulmonar estão na Tabela 3.

Tabela 3

Reações adversas Placebo Bosentana
N = 80 N = 165
No % No %

Distúrbios respiratório, torácico e do mediastino
Infecção do trato respiratório superior 9 11 20 12
Nasofaringite 6 8 18 11
Pneumonia 1 1 5 3

Disfunções cardíacas
Edema de membros inferiores 4 5 13 8
Palpitações 1 1 8 5
Edema 2 3 7 4

Disfunções gastrintestinais
Dispnéia - - 7 4
Boca seca 1 1 5 3

Distúrbios do sistema nervoso central
Dor de cabeça 16 20 36 22

Distúrbios vasculares
Rubor 4 5 15 9
Hipotensão 3 4 11 7

Pele e desordens do tecido subcutâneo
Prurido - - 6 4

Desordens gerais
Fadiga 1 1 6 4

Distúrbios hepatobiliares
Função hepática anormal 2 3 14 8


Nota: Apenas foram incluídas as reações adversas que começaram no início do tratamento e se prolongaram até o primeiro dia após o final do tratamento. Um doente pode ter tido mais que uma reação adversa.


Nas doses recomendadas de manutenção ou o dobro da dose (p. ex.: 125 ou 250 mg, duas vezes ao dia), as reações adversas que ocorreram mais freqüentemente com TRACLEER* do que com placebo (em ³ 3% dos pacientes tratados com TRACLEER*, com diferença ³ 2%) foram: nasofaringite, rubor, função hepática anormal, edema de membros inferiores, hipotensão, palpitação, dispepsia, fadiga e prurido. As reações adversas que ocorreram em ³ 1% e < 3% destes pacientes e mais freqüentemente com TRACLEER* do que com placebo (³ 2% de diferença) foram: anemia, doença do refluxo gastroesofagiano e hemorragia retal, todas 2,4% com TRACLEER* versus 0% com placebo. As descontinuações de tratamento devido aos eventos adversos durante os estudos clínicos com pacientes portadores de hipertensão arterial pulmonar, administrados com doses de 125 e 250 mg, duas vezes ao dia, foram menos freqüentes nos pacientes tratados com TRACLEER* do que naqueles que receberam placebo (5,5% versus 10%, respectivamente). Estudo clínico placebo-controlado em pacientes com HAP associada à cardiopatia congênita (AC-052-405): O perfil de segurança de TRACLEER* nesta população foi semelhante ao observado nos pacientes com HAP dos estudos clínicos pivotais. Os eventos adversos que ocorreram em uma proporção maior nos pacientes que receberam 62,5 mg, duas vezes ao dia, durante 4 semanas, com manutenção de 125 mg, duas vezes ao dia (n = 37), do que no placebo (n = 17) incluíram: edema periférico (18,9% vs. 5.9%), dor de cabeça (13,5% vs. 11,8%), palpitações (10,8% vs. 0%), tonturas (8,1% vs. 5,9%) e dor no peito (8,1% vs. 0%). Quatro pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos, dois no grupo com bosentana (5,4%) e dois no grupo placebo (11,8%). Estudo clínico não-controlado, com pacientes HAP associada à infecção por HIV (AC-052-362): O perfil de segurança nesta população (n = 16), quando tratada com TRACLEER* 62,5 mg, duas vezes ao dia, durante 4 semanas e manutenção de 125 mg, duas vezes ao dia, foi semelhante ao observado nos pacientes com HAP dos estudos pivotais. As reações adversas mais freqüentes foram: Edema periférico (31%), dor de cabeça (19%), função hepática anormal (13%), cãibras (13%), retenção hídrica (13%) e vômitos (13%). Alterações nos testes hepáticos: Bosentana tem sido associada a elevações dose-dependentes dos níveis de aminotransferases hepáticas, p. ex.: aspartato e alanina aminotransferases. As alterações nas enzimas hepáticas geralmente ocorreram dentro das primeiras 16 semanas de tratamento, em geral, graduais e, sobretudo, assintomáticas. Em todos os casos, durante o programa clínico, os níveis retornaram aos níveis anteriores ao tratamento, sem seqüelas, dentro de poucos dias até nove semanas, espontaneamente, ou após redução de dose ou interrupção de tratamento. O mecanismo deste evento adverso não é claro. Estas elevações nos níveis de aminotransferases podem reverter espontaneamente durante o tratamento com a dose de manutenção de TRACLEER* ou após a redução de dose, mas a interrupção ou o término do tratamento pode ser necessário (ver Advertências). Nos oito estudos clínicos integrados, placebo-controlados, seis dos quais com indicação em doenças diferentes da hipertensão arterial pulmonar, observaram-se aumentos de aminotransferases hepáticas maiores que 3 vezes os valores de referência (ULN) em 11,2% dos pacientes tratados com bosentana quando comparados com 1,8% dos pacientes que receberam placebo. Os aumentos de bilirrubina maiores que 3 vezes os valores de referência foram associados aos aumentos de aminotransferases (> 3 x ULN) em 2 dos 658 (0,3%) pacientes tratados com bosentana. Nove dos 74 pacientes tratados com bosentana, que apresentaram aminotransferases hepáticas elevadas (> 3 x ULN), também apresentaram sintomas, como dor abdominal, náusea/vômito e febre. Nos estudos com pacientes portadores de hipertensão arterial pulmonar, a incidência de aminotransferases hepáticas elevadas (> 3 x ULN) foi 12,7% nos pacientes tratados com bosentana (n = 165), 11,6% em pacientes tratados com 125 mg, duas vezes ao dia, e 14,3% em pacientes tratados com 250 mg duas vezes ao dia. Aumentos de oito vezes foram observados em 2,1% dos pacientes com HAP, tratados com 125 mg, duas vezes ao dia, e em 7,1% dos pacientes com HAP, tratados com 250 mg, duas vezes ao dia. No estudo com pacientes portadores de HAP associada à cardiopatia congênita (AC-052-405), dois pacientes tratados com bosentana (5,4%) apresentaram aumento em aminotransferases hepáticas (> 3 x ULN). Para um paciente, o aumento foi acima de 5 vezes os limites de referência. No estudo em pacientes com HAP associada à infecção por HIV (AC-052-362) foram observados aumentos nas aminotransferases hepáticas (> 3 x ULN) em dois pacientes. Hemoglobina: A redução média na concentração de hemoglobina em relação à linha de base para os pacientes tratados com bosentana até a finalização do estudo clínico foi 0,9 g/dl e para os pacientes administrados com placebo foi 0,1 g/dl. Em oito estudos placebo-controlado foram observadas reduções clinicamente relevantes em hemoglobina (> 15%) em relação à linha de base, resultando em valores < 11 g/dl) em 5,6% dos pacientes tratados com bosentana, quando comparados com 2,6% dos pacientes administrados com placebo. Nos pacientes com hipertensão arterial pulmonar, tratados com doses de 125 mg e 250 mg, duas vezes ao dia, ocorreram reduções clinicamente relevantes em hemoglobina: 3,0% e 1,3% dos pacientes tratados com bosentana e pacientes administrados com placebo, respectivamente. Experiências pós-comercialização: Baseadas na exposição de TRACLEER* em cerca de 13.000 pacientes, durante o período de pós-comercialização, a maioria das reações adversas tem sido semelhante a aquelas relatadas em estudos clínicos. Os efeitos indesejáveis foram listados segundo a freqüência, utilizando-se a seguinte convenção: muito comum (³ 1/10); comum (> 1/100, £ 1/10); incomum (> 1/1.000, £ 1/100); raro (> 1/10.000, £ 1/1.000); muito raro (£ 1/10.000). Disfunções gastrintestinais: Comum (náusea); incomum (vômito, dor abdominal, diarréia). Disfunções hepáticas: Incomum (elevações de aminotransferases associadas a hepatite e/ou icterícia). Desordens na pele e tecido subcutâneo: Incomum (reações de hipersensibilidade, incluindo dermatite, prurido e vermelhidão). Sistema imune: Raro (anafilaxia e/ou angioedema).

Atenção - Este é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe o seu médico.

Superdose - Bosentana foi administrada em dose única de até 2.400 mg em pacientes saudáveis e até 2.000 mg ao dia durante 2 meses em pacientes acometidos por doenças diferentes da hipertensão arterial pulmonar. A reação adversa mais comum foi cefaléia de intensidade leve a moderada. Não há estudos específicos de superdosagem com TRACLEER* para doses superiores às descritas anteriormente. A superdose massiva pode resultar em hipotensão pronunciada, podendo necessitar de suporte cardiovascular ativo.

Armazenagem - Conservar em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido do calor e da umidade. Os frascos de TRACLEER* contêm dessecante com carvão e sílica gel, que não deve ser removido do frasco, nem ingerido.

Venda Sob Prescrição Médica.

Empresa fabricante: Patheon Inc. - Ontário, Canadá.

Serviço de Atendimento ao Consumidor: 0800-7270207.

Registro no M.S. 1.5538.0001.

Indústria importadora e distribuidora:
ACTELION Pharmaceuticals do Brasil Ltda.

O Clinicabr é um software para área de saúde. Para consultar a venda de remédios, sugerimos alguns sites populares na internet. Farmácias e drogarias on line:

Farmagora - www.farmagora.com.br
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Drogaria Minas Brasil - www.drogariaminasbrasil.com.br
PanVel farmácias - www.panvel.com
Onofre - www.onofre.com.br

Informamos que esta se destina unicamente para consultas e que o uso de medicamentos sem orientação adequada pode trazer riscos a saúde. O ClinicaBR recomenda a todos os pacientes a procurarem sempre uma orientação médica.

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