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Bula Medicamento - Tegretol


Tegretol®
Tegretol® CR divitabs®

Carbamazepina

Uso adulto e pediátrico


Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações comercializadas - TEGRETOL: Comprimidos convencionais de 200 mg: Embalagens com 20 ou 60 comprimidos. Comprimidos convencionais de 400 mg: Embalagens com 20 comprimidos. Suspensão oral a 2%: Embalagem com 1 frasco de 100 ml + 1 seringa dosadora. TEGRETOL CR DIVITABS: Comprimidos divisíveis de liberação controlada de 200 mg e 400 mg: Embalagens com 20 ou 60 comprimidos.

Composição - TEGRETOL Comprimidos: Cada comprimido contém 200 mg ou 400 mg de carbamazepina. Excipientes: Celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, dióxido de silício coloidal, e estearato de magnésio. TEGRETOL Suspensão oral a 2%: Cada 1 ml contém 20 mg de carbamazepina. Excipientes: Estearato de polioxietileno, celulose microcristalina, sorbitol, metilparabeno, propilparabeno, sacarina sódica, hidroxietilcelulose, ácido sórbico, propilenoglicol, aromatizante caramelo e água deionizada. A suspensão contém sorbitol, que é lentamente convertido à glicose, podendo, portanto ser administrado a diabéticos. TEGRETOL CR DIVITABS: Cada comprimido contém 200 mg ou 400 mg de carbamazepina. Excipientes: Dióxido de silício coloidal, etilcelulose, celulose microcristalina, copolímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos, estearato de magnésio, croscarmelose sódica, talco, hidroxipropilmetilcelulose, monooleato de sorbitana, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

Características farmacológicas - Farmacodinâmica: Classe terapêutica: Antiepiléptico, neurotrópico e agente psicotrópico. Derivado dibenzazepínico. Como agente antiepiléptico, o espectro de atividade de TEGRETOL inclui: crises parciais (simples e complexas) com ou sem generalização secundária; crises tônico-clônicas generalizadas, bem como combinações destes tipos de crises. O mecanismo de ação da carbamazepina, a substância ativa de TEGRETOL, só foi parcialmente elucidado. A carbamazepina estabiliza a membrana do nervo hiperexcitado, inibe a descarga neuronal repetitiva e reduz a propagação sináptica dos impulsos excitatórios. Considera-se que a prevenção de estímulos repetitivos dos potenciais de ação sódio-dependentes na despolarização dos neurônios via bloqueio do canal de sódio voltagem-dependente pode ser o principal mecanismo de ação. Enquanto a redução da liberação de glutamato e a estabilização das membranas neuronais podem ser consideradas responsáveis principalmente pelos efeitos antiepilépticos, o efeito depressivo no turnover (quantidade metabolizada) de dopamina e noradrenalina poderia ser responsáveis pelas propriedades antimaníacas da carbamazepina. Farmacocinética: Absorção: A carbamazepina administrada na forma de comprimidos é absorvida quase completamente, porém, de maneira relativamente lenta. Os comprimidos convencionais apresentam um pico plasmático médio da substância inalterada em 12 horas após uma dose oral única. Com a suspensão oral, as concentrações médias dos picos plasmáticos são alcançadas em 2 horas. Em relação à quantidade de substância ativa absorvida, não há diferenças clinicamente relevantes entre as formas farmacêuticas orais. Após uma dose única por via oral de 400 mg de carbamazepina comprimidos, o pico médio de concentração do fármaco inalterado no plasma é de aproximadamente 4,5 mcg/ml. Ao se administrar os comprimidos de TEGRETOL CR DIVITABS, unitária e repetidamente, estes apresentam picos de concentração da substância ativa 25% mais baixo no plasma do que os comprimidos convencionais, sendo que estes picos são atingidos em 24 horas. Os comprimidos CR divitabs promovem redução do índice de flutuação estatisticamente significativa, mas não uma redução significativa na Cmín no steady-state (estado de equilíbrio). A flutuação das concentrações plasmáticas com um regime posológico de duas administrações diárias é baixa. A biodisponibilidade para os comprimidos CR DIVITABS é cerca de 15% mais baixa do que a de outras formas farmacêuticas orais. As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina são atingidas em cerca de uma a duas semanas, dependendo da auto-indução individual pela carbamazepina e pela heteroindução por outros fármacos indutores enzimáticos, bem como do pré-tratamento, da posologia e da duração do tratamento. As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina, consideradas como intervalo terapêutico, variam consideravelmente de indivíduo para indivíduo. Para a maioria dos pacientes, relatou-se um intervalo entre 4 e 12 mg/ml correspondente a 17 a 50 mmol/l. As concentrações de carbamazepina-10,11-epóxido (metabólito farmacologicamente ativo), foram cerca de 30% dos níveis de carbamazepina. A ingestão de alimentos não tem influência significativa na taxa e na extensão da absorção, em relação à forma farmacêutica de TEGRETOL. Distribuição: Assumindo a absorção completa de carbamazepina, o volume aparente de distribuição varia entre 0,8 e 1,9 l/kg. A carbamazepina atravessa a barreira placentária. A carbamazepina está ligada às proteínas séricas em 70% a 80%. A concentração de substância inalterada no líquido cerebroespinhal e na saliva, reflete a parte da ligação não-protéica no plasma (20%-30%). As concentrações encontradas no leite materno foram equivalentes a 25% a 60% dos níveis plasmáticos correspondentes. Biotransformação: A carbamazepina é metabolizada no fígado, onde a biotransformação via epóxido é a mais importante, tendo o derivado 10,11-trans-diol e seu glicuronido como os principais metabólitos. O citocromo P-450 3A4 foi identificado como a principal isoforma responsável pela formação de carbamazepina-10,11-epóxido a partir da carbamazepina. Após uma dose oral única de carbamazepina, cerca de 30% aparecem na urina como produto final da via epóxido. Outras vias de biotransformação importantes para a carbamazepina levam a vários compostos monoidroxilados, bem como ao N-glicuronido da carbamazepina produzido pelo UGT2B7. Eliminação: A meia-vida média de eliminação da carbamazepina inalterada é de aproximadamente 36 horas após uma dose oral única, sendo que após a administração oral repetida, a média é de 16 a 24 horas (sistema de auto-indução da monoxigenase hepática), dependendo da duração do tratamento. Em pacientes que recebem tratamento concomitante com outros fármacos indutores de enzimas hepáticas (p. ex.: fenitoína, fenobarbital), a meia-vida média encontrada é de 9 a 10 horas. A meia-vida média de eliminação do metabólito 10,11-epóxido no plasma é de cerca de 6 horas, após dose única oral do próprio epóxido. Após a administração de uma dose oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% são excretados na urina e 28% nas fezes. Na urina, cerca de 2% da dose são recuperados como substância inalterada e cerca de 1% como metabólito 10,11-epóxido, farmacologicamente ativo.

Características individuais - Crianças: Em função de maior eliminação da carbamazepina, as crianças podem requerer doses mais altas deste fármaco (em mg/kg) do que os adultos. Idosos: Não há indicação de alteração da farmacocinética da carbamazepina em pacientes idosos, quando comparados com adultos jovens. Pacientes com disfunção hepática ou renal: Não há dados disponíveis sobre a farmacocinética da carbamazepina em pacientes com distúrbio de função hepática ou renal.

Dados de segurança pré-clínicos - Em ratos tratados com carbamazepina por 2 anos, observou-se um aumento na incidência de tumores de fígado. O significado destes achados relativos ao uso de carbamazepina em humanos é desconhecido até o presente. Os resultados dos estudos de mutagenicidade em bactérias e mamíferos foram negativos.

Resultados de eficácia - Em estudos clínicos de TEGRETOL administrado como monoterapia em pacientes com epilepsia - em particular, crianças e adolescentes - tem sido relatada a ação psicotrópica, incluindo um efeito positivo sobre os sintomas de ansiedade e depressão, tão bem quanto uma diminuição na irritabilidade e agressividade. Quanto à performance psicomotora e cognitiva, efeitos negativos ou equivocados foram relatados em alguns estudos, dependendo também da dose administrada. Em outros estudos, foram observados efeitos benéficos sobre a atenção, performance cognitiva/memória. Como agente neurotrópico, TEGRETOL é clinicamente eficaz nas crises paroxísticas de dor em neuralgia idiopática e neuralgia trigeminal secundária; adicionalmente, é utilizado no alívio de dor neurogênica em condições variadas, incluindo tabes dorsalis, parestesia pós-traumática e neuralgia pós-herpética. Na síndrome de abstinência alcoólica, aumenta o limiar de convulsão e melhora os sintomas de abstinência (p. ex.: hiperexcitabilidade, tremor, andar prejudicado). Na diabetes insípido central, TEGRETOL reduz o volume urinário e alivia os sintomas da sede. Como agente psicotrópico, comprovou eficácia clínica em distúrbios afetivos, ou seja, no tratamento da mania aguda tão bem quanto no tratamento de manutenção do distúrbio afetivo bipolar (maníaco-depressivo), tanto administrado em monoterapia quanto em combinação com neurolépticos, antidepressivos ou lítio, em distúrbio esquizoafetivo excitado e mania excitada em combinação com outros neurolépticos e em episódios cíclicos rápidos.

Indicações - Epilepsia: crises parciais complexas ou simples (com ou sem perda da consciência) com ou sem generalização secundária; crises tônico-clônicas generalizadas. Formas mistas dessas crises. TEGRETOL é adequado para monoterapia e terapia combinada. TEGRETOL geralmente não é eficaz em crises de ausência e em crises mioclônicas (ver Advertências). Mania aguda e tratamento de manutenção em distúrbios afetivos bipolares para prevenir ou atenuar recorrências. Síndrome de abstinência alcoólica. Neuralgia idiopática do trigêmeo e neuralgia trigeminal em decorrência de esclerose múltipla (típica ou atípica). Neuralgia glossofaríngea idiopática. Neuropatia diabética dolorosa. Diabetes insípida central. Poliúria e polidipsia de origem neuro-hormonal.

Contra-indicações - Hipersensibilidade conhecida à carbamazepina ou a fármacos estruturalmente relacionados (p. ex.: antidepressivos tricíclicos) ou a qualquer outro componente da formulação. Pacientes com bloqueio atrioventricular. Pacientes com histórico de depressão da medula óssea. Pacientes com histórico de porfirias hepáticas (p. ex.: porfiria intermitente aguda, porfiria variegada, porfiria cutânea tardia). O uso de TEGRETOL não é recomendado em associação com inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) (ver Interações medicamentosas).

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto - Os comprimidos e suspensão oral (deve ser agitada antes do uso) pode ser tomada durante, após ou entre as refeições. Os comprimidos devem ser tomados com um pouco de líquido. Os comprimidos de TEGRETOL CR DIVITABS (comprimidos inteiros ou, se assim prescrito, meio comprimido) devem ser engolidos sem mastigar com um pouco de líquido. A suspensão oral (uma medida = 5 ml = 100 mg; meia medida = 2,5 ml = 50 mg) é, particularmente, adequada aos pacientes com dificuldade na deglutição de comprimidos ou que necessitam de ajustes cuidadosos de dose. É importante tomar o medicamento regularmente. Se o paciente se esquecer de tomar uma dose, deverá tomá-la logo que possível e então, voltar ao esquema habitual. Se já for hora de tomar a próxima dose, deve tomá-la normalmente sem dobrar o número de comprimidos ou medidas de suspensão. A retirada do produto deve ser gradual e de acordo com a orientação médica. Depois de aberto, manter o medicamento fechado e em lugar seguro.

Posologia - Como resultado da liberação lenta e controlada de substância ativa dos comprimidos de TEGRETOL CR DIVITABS, estes são destinados à prescrição na posologia de 2 vezes ao dia. Uma vez que determinadas doses de TEGRETOL suspensão oral produzirão níveis de pico mais elevados que a mesma dose em comprimidos, é recomendável iniciar o tratamento com doses baixas e aumentá-las lentamente para evitar reações adversas. Para os pacientes que estejam passando de TEGRETOL comprimidos para suspensão oral: deve-se administrar a mesma quantidade em mg/dia, em doses menores e mais freqüentes (p. ex.: suspensão oral, 3 vezes ao dia, ao invés de comprimidos, 2 vezes ao dia). Em pacientes que estejam passando de TEGRETOL comprimidos convencionais para comprimidos divisíveis de liberação controlada (TEGRETOL CR DIVITABS): a experiência clínica mostra que, em alguns casos, a posologia na forma de comprimidos CR divitabs pode necessitar de um aumento. Em conseqüência das interações medicamentosas e farmacocinéticas diferentes das drogas antiepilépticas, a posologia de TEGRETOL deve ser ajustada com cuidado em pacientes idosos. Epilepsia: Quando possível, TEGRETOL deve ser prescrito em monoterapia. O tratamento deve ser iniciado com uma posologia diária baixa, e aumentada gradualmente até que se obtenha um efeito ótimo. A determinação dos níveis plasmáticos pode ajudar no estabelecimento da posologia ótima (ver Advertências). Quando TEGRETOL for adicionado a terapias antiepilépticas já existentes, a adição deve ser gradual, enquanto se mantém ou, se necessário, se adapta a posologia do(s) outro(s) antiepiléptico(s) (ver Interações medicamentosas). Adultos: Inicialmente, 100 a 200 mg, 1 a 2 vezes ao dia; a dose deve ser gradualmente aumentada até (geralmente até 400 mg, 2 a 3 vezes ao dia) que se obtenha uma resposta ótima. Em alguns pacientes, a dose de 1.600 ou mesmo 2.000 mg/dia pode ser apropriada. Crianças: Para crianças de 4 anos ou menos, é recomendada a dose inicial de 20 a 60 mg/dia, aumentada de 20 a 60 mg a cada dois dias. Para crianças acima de 4 anos, a terapia pode começar com 100 mg/dia, aumentada de 100 mg em intervalos semanais. Dose de manutenção: 10 a 20 mg/kg de peso corporal ao dia, em doses divididas: Até 1 ano de idade: 100 a 200 mg por dia (= 1-2 medidas de suspensão oral). 1 a 5 anos de idade: 200 a 400 mg por dia (= 2 x 1-2 medidas de suspensão oral). 6 a 10 anos de idade: 400 a 600 mg por dia (= 2-3 x 2 medidas de suspensão oral). 11 a 15 anos de idade: 600 a 1.000 mg por dia (= 3-3 1/2 x 2-3 medidas de suspensão oral). Mania aguda e tratamento de manutenção em distúrbios afetivos bipolares: O intervalo de dose é de 400 a 1.600 mg/dia, sendo que a posologia usual é de 400 a 600 mg/dia, em 2 a 3 doses divididas. Em mania aguda, a posologia deve ser aumentada mais rapidamente, enquanto que para a terapia de manutenção em distúrbios bipolares, são recomendados pequenos aumentos de dose, a fim de garantir tolerabilidade ótima. Síndrome de abstinência alcoólica: A dosagem média é de 200 mg, 3 vezes ao dia. Em casos graves, esta dosagem pode ser elevada durante os primeiros dias (p. ex.: 400 mg, 3 vezes ao dia). No início do tratamento de manifestações de abstinência grave, TEGRETOL deve ser administrado em combinação com fármacos sedativo-hipnóticos (p. ex.: clometiazol, clordiazepóxido). Após o alívio da fase aguda, TEGRETOL pode ser continuado em monoterapia. Neuralgia do trigêmeo: A posologia inicial de 200 a 400 mg/dia, deve ser elevada lentamente até a obtenção do alívio da dor (normalmente 200 mg, 3 a 4 vezes ao dia). A dosagem deve, então, ser reduzida gradualmente para o menor nível de manutenção possível. Em pacientes idosos, é recomendada a dose inicial de 100 mg, 2 vezes ao dia. Neuropatia diabética dolorosa: A dosagem média é de 200 mg, 2 a 4 vezes ao dia. Diabetes insípido central: A dosagem média para adultos é de 200 mg, 2 a 3 vezes ao dia. Em crianças, a dosagem deve ser reduzida proporcionalmente à idade e ao peso corporal.

Advertências - TEGRETOL deverá ser administrado somente sob supervisão médica. TEGRETOL deve ser prescrito somente após avaliação criteriosa do risco-benefício e sob monitorização rigorosa dos pacientes com histórico de distúrbio cardíaco, hepático ou renal, reações adversas hematológicas a outros fármacos ou períodos interrompidos de terapia com TEGRETOL. Efeitos hematológicos: Agranulocitose e anemia aplástica foram associadas ao uso de TEGRETOL. Entretanto, em função da incidência muito baixa destas doenças, estimativas de risco significativas para TEGRETOL são difíceis de se obter. O risco total em populações não tratadas em geral foi estimado em 4,7 pessoas por milhão por ano para agranulocitose e 2,0 pessoas por milhão por ano para anemia aplástica. A diminuição transitória ou persistente de leucócitos ou plaquetas ocorre, de ocasional a freqüentemente em associação com o uso de TEGRETOL. Contudo, na maioria dos casos estes efeitos mostram-se transitórios e são indícios improváveis de um princípio de anemia aplástica ou agranulocitose. Todavia, periodicamente, deverá ser obtido o valor basal da contagem de células sangüíneas no pré-tratamento, incluindo plaquetas e possivelmente reticulócitos e também ferro sérico. Se durante o tratamento forem observadas reduções ou baixas definitivas na contagem de plaquetas ou de leucócitos, o quadro clínico do paciente e a contagem completa das células sangüíneas devem ser rigorosamente monitorizados. TEGRETOL deverá ser descontinuado se ocorrer alguma evidência significativa de depressão medular. Os pacientes devem estar cientes dos sinais e sintomas tóxicos precoces de um problema hematológico potencial, assim como dos sintomas de reações dermatológicas ou hepáticas. Se ocorrerem reações tais como febre, dor de garganta, erupção, úlceras na boca, equimose, púrpura petequial ou hemorrágica, o paciente deve consultar seu médico imediatamente. Efeitos dermatológicos: Se surgirem sinais e sintomas sugestivos de reações graves da pele (p. ex.: síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell), TEGRETOL deverá ser retirado imediatamente. Reações leves de pele, p. ex.: exantema maculopapular ou macular isolado, são na maioria das vezes transitórias e não perigosas. Elas geralmente desaparecem dentro de poucos dias ou semanas, durante o tratamento contínuo ou após uma diminuição da dose. Entretanto, o paciente deve ser mantido sob cuidadosa supervisão. Hipersensibilidade: TEGRETOL pode desencadear reações de hipersensibilidade, incluindo reações de hipersensibilidade em múltiplos órgãos, as quais podem afetar pele, fígado, órgãos hematopoéticos e sistema linfático ou outros órgãos, individualmente ou juntos, dentro do contexto da reação sistêmica (ver Reações adversas). Pacientes que demonstraram reações de hipersensibilidade à carbamazepina devem ser informados de que aproximadamente 25% a 30% destes pacientes podem sofrer reações de hipersensibilidade à oxcarbazepina (Trileptal®). Pode ocorrer hipersensibilidade cruzada entre a carbamazepina e a fenitoína. Geralmente, se ocorrerem sinais e sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade, TEGRETOL deve ser descontinuado imediatamente. Crises convulsivas: TEGRETOL deve ser utilizado com cautela em pacientes com crises mistas que incluam crises de ausência típica ou atípica. Em todas essas condições, TEGRETOL pode exacerbar as crises. Nestes casos, TEGRETOL deve ser descontinuado. Função hepática: O estado basal e as avaliações periódicas da função hepática devem ser monitorados durante o tratamento com TEGRETOL, particularmente em pacientes com história de doença hepática e em pacientes idosos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente, em caso de agravamento de disfunção hepática ou em doenças hepáticas ativas. Função renal: Recomenda-se exame de urina completo, periódico e basal e determinação de valores de BUN (nitrogênio uréico sangüíneo). Efeitos anticolinérgicos: TEGRETOL demonstrou leve atividade anticolinérgica. Portanto, pacientes com aumento da pressão intra-ocular devem ser rigorosamente observados durante a terapia (ver Reações adversas). Efeitos psiquiátricos: Deve-se considerar a possibilidade de ativação de uma psicose latente. Em pacientes idosos, deve-se considerar a possibilidade do aparecimento de confusão e agitação. Efeitos endocrinológicos: Foi relatado sangramento de escape em mulheres que usavam TEGRETOL concomitantemente com contraceptivos hormonais. A ação esperada dos anticoncepcionais pode ser adversamente afetada por TEGRETOL, comprometendo a confiabilidade do método. Portanto, mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos alternativos, enquanto estiverem sendo tratadas com TEGRETOL. Devida à indução enzimática, TEGRETOL pode causar falha do efeito terapêutico de medicamentos contendo estrógeno e/ou progesterona (p. ex.: falha de contracepção). Monitoramento de níveis plasmáticos: Apesar da correlação entre a posologia e os níveis plasmáticos de carbamazepina, e entre níveis plasmáticos e a eficácia clínica ou tolerabilidade ser muito tênue, a monitorização dos níveis plasmáticos pode ser útil nas seguintes situações: aumento significativo da freqüência de crises/verificação da aderência do paciente, durante a gravidez, no tratamento de crianças ou adolescentes; na suspeita de distúrbio de absorção; na suspeita de toxicidade, quando mais de um medicamento estiver sendo utilizado (ver Interações medicamentosas). Redução da dose ou retirada: A interrupção abrupta do tratamento com TEGRETOL pode provocar crises. Se o tratamento de um paciente epiléptico tiver que ser interrompido abruptamente, a substituição por uma nova substância antiepiléptica deverá ser feita sob proteção de um medicamento adequado (p. ex.: diazepam IV ou retal ou fenitoína IV). Outros: TEGRETOL Suspensão oral contém para-hidroxibenzoatos que podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas). Também contém sorbitol e, portanto, não deve ser administrado a pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à frutose. Gravidez e lactação: Em animais (camundongos, ratos e coelhos), a administração oral de carbamazepina durante a organogênese, levou a um aumento da mortalidade do embrião em doses diárias que causaram toxicidade na mãe (acima de 200 mg/kg de peso corporal por dia, isto é, 10 a 20 vezes a posologia humana usual). Em ratos, também houve evidência de abortamento na dose diária de 300 mg/kg de peso corporal. Fetos de ratos próximos ao momento de nascer, mostraram retardamento no crescimento, novamente em doses tóxicas para a mãe. Não houve evidência de potencial teratogênico nas três espécies de animais testados, mas em um estudo que utilizou camundongos, a carbamazepina (40 a 240 mg/kg de peso corporal por dia, via oral) causou anomalias (principalmente, a dilatação dos ventrículos cerebrais) em 4,7% dos fetos expostos, quando comparados com 1,3% do grupo-controle. É sabido que filhos de mães epilépticas são mais propensos a distúrbios de desenvolvimento, inclusive malformações. Foi relatada a possibilidade da carbamazepina, como todos os principais fármacos antiepilépticos, aumentar este risco, embora faltem evidências conclusivas a partir de estudos controlados com carbamazepina em monoterapia. Entretanto, raros relatos de distúrbios do desenvolvimento e malformações, inclusive espinha bífida e também outras anomalias congênitas, p. ex.: anomalias craniofaciais, malformações cardiovasculares, hipospadia e anomalias envolvendo vários sistemas do organismo, têm sido associados ao uso de TEGRETOL. Levando estes dados em consideração: Mulheres grávidas com epilepsia devem ser tratadas com cuidado especial. Se durante o tratamento com TEGRETOL, a paciente engravidar ou tiver planos de engravidar, ou se a necessidade de se iniciar o tratamento com TEGRETOL aparecer durante a gravidez, o benefício potencial do medicamento deverá ser cuidadosamente avaliado contra os possíveis riscos, particularmente nos três primeiros meses de gravidez. Em mulheres em idade fértil, TEGRETOL deve, sempre que possível, ser prescrito em monoterapia, pois a incidência de anormalidades congênitas em filhos de mulheres tratadas com associações de fármacos antiepilépticos é maior do que naqueles cujas mães receberam fármacos isoladamente em monoterapia. Deve-se administrar doses mínimas eficazes e recomenda-se a monitorização dos níveis plasmáticos. Pacientes devem ser informadas quanto à possibilidade de maior risco de malformações e portanto, a necessidade de acompanhamento pré-natal na gravidez. Durante a gravidez, o tratamento antiepiléptico efetivo não deve ser interrompido, uma vez que o agravamento da doença é prejudicial para a mãe e o feto. TEGRETOL enquadra-se na categoria D de risco na gravidez (BPI - FDA). Monitoramento e prevenção: A deficiência de ácido fólico geralmente ocorre durante a gravidez. Os fármacos antiepilépticos agravam esta deficiência que pode contribuir para aumentar a incidência de anomalias congênitas em filhos de mulheres epilépticas em tratamento. Logo, tem-se recomendado a suplementação de ácido fólico antes e durante a gravidez. No recém-nascido: Para prevenir distúrbios hemorrágicos no feto, também se recomenda a administração de vitamina K1 à mãe durante as últimas semanas de gravidez, assim como ao recém-nascido. Existem poucos casos relatados de crises convulsivas em recém-nascidos e/ou depressão respiratória associadas ao TEGRETOL administrado em gestantes e outros fármacos anticonvulsivantes de uso concomitante. Foram relatados alguns casos em recém-nascidos de vômito, diarréia e/ou desnutrição, associados ao uso de TEGRETOL pela mãe. Estas reações podem representar a síndrome de abstinência do recém-nascido. Lactação: A carbamazepina passa ao leite materno (cerca de 25% a 60% da concentração plasmática). O benefício da amamentação deve ser avaliado contra a remota possibilidade de ocorrerem efeitos adversos no lactente. Mães em terapia com TEGRETOL podem amamentar, mas a criança deve ser observada em relação a possíveis reações adversas (p. ex.: sonolência excessiva e reação alérgica cutânea). Fertilidade: Há relatos muito raros de danos de fertilidade no homem e/ou espermatogênese anormal. Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: A habilidade de reação do paciente pode estar prejudicada por vertigem e sonolência causadas por TEGRETOL, especialmente no início do tratamento ou quando em ajuste de dose. Portanto, os pacientes devem ser alertados sobre os cuidados ao dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Interações medicamentosas - O citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) é a principal enzima catalisadora de formação do metabólito ativo carbamazepina-10,11-epóxido. A co-administração de inibidores de CYP3A4 pode resultar em aumento de concentrações plasmáticas de carbamazepina, o que pode induzir reações adversas. A co-administração de indutores de CYP3A4 pode aumentar a proporção do metabolismo de TEGRETOL, causando diminuição no nível sérico de carbamazepina e do efeito terapêutico. Da mesma forma, a descontinuação do indutor de CYP3A4 pode diminuir a proporção do metabolismo de carbamazepina, levando a um aumento do nível plasmático deste fármaco. A carbamazepina é um potente indutor de CYP3A4 e de outros sistemas enzimáticos de fase I e II do fígado, e pode, portanto, reduzir as concentrações plasmáticas de co-medicações, principalmente, as metabolizadas pela CYP3A4 através da indução dos seus metabolismos. Agentes que podem aumentar o nível plasmático de carbamazepina e/ou carbamazepina-10,11-epóxido: Uma vez que o aumento dos níveis plasmáticos de carbamazepina e/ou carbamazepina-10,11-epóxido podem resultar em reações adversas (p. ex.: tontura, sonolência, ataxia, diplopia), a posologia de TEGRETOL deve ser ajustada adequadamente e/ou os níveis plasmáticos monitorizados, quando for administrado concomitantemente com as substâncias descritas a seguir. Fármacos analgésicos e antiinflamatórios: dextropropoxifeno, ibuprofeno. Andrógenos: danazol. Antibióticos: antibióticos macrolídeos (p. ex.: eritromicina, troleandromicina, josamicina e claritromicina). Antidepressivos: possivelmente desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, trazodona, viloxazina. Antiepilépticos: estiripentol, vigabatrina. Antifúngicos: azóis (p. ex.: itraconazol, cetoconazol, fluconazol, voriconazol). Anti-histamínicos: loratadina, terfenadina. Antipsicóticos: loxapina, olanzapina, quetiapina. Antituberculosos: isoniazida. Antivirais: inibidores da protease para o tratamento do HIV (p. ex.: ritonavir). Inibidores anidrase carbônicos: acetazolamida. Fármacos cardiovasculares: diltiazem, verapamil. Fármacos gastrintestinais: possivelmente cimetidina, omeprazol. Relaxantes musculares: oxibutinina, dantroleno. Inibidores agregação plaquetária: ticlopidina. Outras interações: suco de toranja (grapefruit), nicotinamida (em adultos, somente em dose elevada). Há relatos de aumento da concentração do metabólito ativo carbamazepina-10,11-epóxido causados por: loxapina, quetiapina, primidona, ácido valpróico e valpromida. Agentes que podem diminuir o nível plasmático de carbamazepina: A dose de TEGRETOL pode precisar de ajuste, quando houver administração concomitante com as seguintes substâncias. Antiepilépticos: felbamato, metosuximida, oxcarbazepina, fenobarbitona, fensuximida, fenitoína e fosfenitoína, primidona, progabida e, apesar de os dados serem parcialmente contraditórios, possivelmente também por clonazepam, ácido valpróico ou valpromida. Antineoplásicos: cisplatina ou doxorrubicina. Antituberculosos: rifampicina. Fármacos broncodilatadores ou antiasmáticos: teofilina, aminofilina. Fármacos dermatológicos: isotretinoína. Outras interações: preparações herbais contendo erva-de-são-joão (Hypericum perforatum). Efeito de TEGRETOL nos níveis plasmáticos de agentes concomitantes: A carbamazepina pode diminuir o nível plasmático ou, até mesmo, abolir a atividade de certos fármacos. A posologia dos seguintes fármacos pode sofrer ajustes, conforme a exigência clínica. Agentes analgésicos e antiinflamatórios: metadona, paracetamol, fenazona (antipirina), tramadol. Antibióticos: doxiciclina. Anticoagulantes: anticoagulantes orais (p. ex.: varfarina, femprocumona, dicumarol e acenocumarol). Antidepressivos: bupropiona, citalopram, trazodona, antidepressivos tricíclicos (p. ex.: imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). O uso de TEGRETOL não é recomendado em combinação com inibidores da monoaminoxidase (IMAOs). Antes da administração de TEGRETOL, os IMAOs devem ser descontinuados por no mínimo 2 semanas ou, se a condição clínica o permitir, por um período maior (ver Contra-indicações). Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valpróico, zonisamida. Há relatos de aumento e diminuição dos níveis plasmáticos da fenitoína causados pela carbamazepina, e há raros relatos também de aumento dos níveis plasmáticos da mefenitoína. Antifúngicos: itraconazol. Anti-helmínticos: praziquantel. Antineoplásicos: imatinibe. Antipsicóticos: clozapina, haloperidol e bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona. Antivirais: inibidores da protease para o tratamento do HIV (p. ex.: indinavir, ritonavir, saquinavir). Ansiolíticos: alprazolam, midazolam. Fármacos broncodilatadores e antiasmáticos: teofilina. Anticoncepcionais: hormônios contraceptivos (métodos anticoncepcionais alternativos devem ser considerados). Fármacos cardiovasculares: bloqueadores dos canais de cálcio (grupo diidropiridina), p. ex.: felodipina, digoxina. Corticosteróides: corticosteróides (p. ex.: prednisolona, dexametasona). Imunossupressores: ciclosporina, everolimo. Agentes tireóides: levotiroxina. Outras interações: medicamentos contendo estrógenos e/ou progesteronas. Combinações a se considerar: Observou-se que o uso concomitante de carbamazepina e isoniazida aumenta a hepatotoxicidade induzida pela isoniazida. O uso combinado de carbamazepina e lítio ou metoclopramida de um lado e carbamazepina e neurolépticos (haloperidol e tioridazina) de outro, pode causar aumento de reações adversas neurológicas (com a combinação posterior, mesmo em presença de níveis plasmáticos terapêuticos). A administração concomitante de TEGRETOL e de alguns diuréticos (hidroclorotiazida e furosemida) pode causar hiponatremia sintomática. A carbamazepina pode antagonizar os efeitos dos relaxantes musculares não despolarizantes (p. ex.: pancurônio). A sua posologia pode necessitar de aumento e os pacientes devem ser monitorizados rigorosamente para recuperação do bloqueio neuromuscular mais rápida do que o esperado. A carbamazepina, assim como outros fármacos psicoativos, pode reduzir a tolerância ao álcool. Portanto, é aconselhável que o paciente abstenha-se de álcool.

Reações adversas a medicamentos - Particularmente no início do tratamento com TEGRETOL, ou se a posologia inicial for elevada demais ou durante o tratamento de pacientes idosos, certos tipos de reações adversas ocorrem muito freqüentemente ou freqüentemente, como, por exemplo, reações adversas no SNC (vertigem, cefaléia, ataxia, sonolência, fadiga e diplopia); distúrbios gastrintestinais (náusea e vômito), e reações alérgicas na pele. As reações adversas relacionadas à dose, geralmente diminuem dentro de poucos dias, espontaneamente, ou após redução transitória da posologia. A ocorrência de reações adversas no SNC pode ser uma manifestação de superdose relativa ou de flutuação significativa dos níveis plasmáticos. Em tais casos, é aconselhável monitorizar os níveis plasmáticos. As reações adversas (ver Tabela) são classificadas conforme as seguintes freqüências estimadas: muito comum (³ 1/10); comum (³ 1/100, < 1/10); incomum (³ 1/1.000, < 1/100); rara (³ 1/10.000, < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela

Distúrbios do sangue e sistema linfático
Muito comum: Leucopenia
Comum: Trombocitopenia, eosinofilia
Rara: Leucocitose, linfadenopatia,
deficiência de ácido fólico
Muito rara: Agranulocitose, anemia
aplástica, pancitopenia,
aplasia de eritrócito pura,
anemia, anemia megaloblástica,
porfiria aguda intermitente, porfiria
variegada, porfiria cutânea tardia,
reticulose e possivelmente anemia
hemolítica

Distúrbios do sistema imunológico
Rara: Distúrbio de hipersensibilidade
retardada em múltiplos órgãos
com febre, erupções de pele,
vasculite, linfadenopatia,
pseudolinfoma, artralgia, leucopenia,
eosinofilia, hepatoesplenomegalia
e teste da função hepática anormal,
ocorrendo em várias combinações.
Outros órgãos também podem ser
afetados (p. ex.: pulmões, rins,
pâncreas, miocárdio e cólon)
Muito rara: Meningite asséptica com mioclonia
e eosinofilia periférica, reação
anafilática e edema angioneurótico

Distúrbios endócrinos
Comum: Edema, retenção de líquido,
aumento de peso, hiponatremia e
redução de osmolaridade do sangue
causada por um efeito semelhante
ao do hormônio antidiurético (ADH),
conduzindo em casos raros, à
intoxicação hídrica acompanhada
de letargia, vômito, cefaléia, confusão
e distúrbios neurológicos
Muito rara: Aumento de prolactina no sangue,
com ou sem manifestações clínicas,
como galactorréia, ginecomastia e
testes de função tireoideana anormais,
ou seja, L-tiroxina diminuída (tiroxina
livre, tiroxina, triiodotironina) e hormônio
estimulante da tireóide no sangue
aumentado, geralmente sem manifestações
clínicas, distúrbios do metabolismo
ósseo (diminuição plasmática de cálcio
e 25-hidroxi-colecalciferol no sangue),
levando a osteomalacia/osteoporose,
aumento dos níveis de colesterol,
incluindo colesterol HDL e triglicérides

Distúrbios psiquiátricos
Rara: Alucinações (visuais ou auditivas),
depressão, anorexia, inquietação,
agressão, agitação e estado de confusão
Muito rara: Ativação de psicose

Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum: Vertigem, ataxia, sonolência,
fadiga
Comum: Cefaléia, diplopia e distúrbios
de acomodação visual (p. ex.:
visão borrada)
Incomum: Movimentos involuntários
anormais (p. ex.: tremor, asterixis,
distonia, tiques) e nistagmo
Rara: Discinesia orofacial, distúrbios de
movimento dos olhos, distúrbios
da fala (p. ex.: disartria ou pronúncia
desarticulada da fala), coreoatetose,
neuropatia periférica, paresia
Muito rara: Distúrbio do paladar, síndrome
neuroléptica maligna

Distúrbios visuais
Muito rara: Opacidade lenticular, conjuntivite,
pressão intraocular aumentada

Distúrbios do ouvido e labirinto
Muito rara: Distúrbios auditivos, p. ex.:
zumbido, hiperacusia, hipoacusia
e mudança na percepção do espaço

Distúrbios cardíacos
Rara: Distúrbios de condução cardíaca,
hipertensão ou hipotensão
Muito rara: Bradicardia, arritmia, bloqueio
atrioventricular com síncope,
colapso circulatório, insuficiência
cardíaca congestiva, agravamento
da doença coronariana, tromboflebite,
tromboembolismo (p. ex.: embolismo
pulmonar)

Distúrbios respiratórios torácicos e mediastínicos
Muito rara: Hipersensibilidade pulmonar
caracterizada, p. ex.: febre, dispnéia,
pneumonite ou pneumonia

Distúrbios gastrintestinais
Muito comum: Náusea, vômito
Comum: Boca seca
Incomum: Diarréia, constipação
Rara: Dor abdominal
Muito rara: Glossite, estomatite, pancreatite

Distúrbios hepatobiliares
Muito comum: Gama-GT elevada (causada por
indução da enzima hepática),
geralmente não relevante clinicamente
Comum: Fosfatase alcalina no sangue aumentada
Incomum: Transaminases aumentadas
Rara: Hepatite colestática e parenquimatosa
(hepatocelular) ou de tipo mista, icterícia
Muito rara: Hepatite granulomatosa, insuficiência
hepática

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Muito comum: Dermatite alérgica, urticária que em
alguns casos pode ser grave
Incomum: Dermatite esfoliativa e eritroderma
Rara: Lúpus eritematoso sistêmico, prurido
Muito rara: Síndrome de Stevens-Johnson,
necrólise epidérmica tóxica, reação de
fotossensibilidade, eritema multiforme
e nodoso, alterações na pigmentação
da pele, púrpura, acne, hiperidrose,
perda de cabelo; casos muito raros de
hirsutismo, mas a relação causal não é clara

Distúrbios musculoesqueléticos, tecidos conectivos e ósseos
Rara: Fraqueza muscular
Muito rara: Artralgia, dor muscular, espasmos
musculares

Distúrbios renais e urinários
Muito rara: Nefrite intersticial, insuficiência renal,
disfunção renal (p. ex.: albuminúria,
hematúria, oligúria e uréia sangüínea
aumentada/azotemia elevada), freqüência
urinária alterada, retenção urinária

Distúrbios reprodutivos
Muito rara: Distúrbio/impotência sexual,
espermatogênese anormal (com
contagem diminuída do esperma
e/ou motilidade)


Superdose - Sinais e sintomas: Os sinais e sintomas de superdose geralmente envolvem os sistemas nervoso central, cardiovascular e respiratório. Sistema nervoso central: Depressão do SNC; desorientação, sonolência, agitação, alucinação, coma; visão borrada, distúrbio da fala, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiper-reflexia inicial, hiporreflexia tardia; convulsões, distúrbios psicomotores, mioclonia, hipotermia, midríase. Sistema respiratório: Depressão respiratória, edema pulmonar. Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensão, às vezes hipertensão, distúrbio de condução com ampliação do complexo QRS; síncope em associação com parada cardíaca. Sistema gastrintestinal: Vômito, esvaziamento gástrico retardado, motilidade intestinal reduzida. Função renal: Retenção de urina, oligúria ou anúria; retenção de fluido, intoxicação hídrica causada por efeito semelhante ao ADH da carbamazepina. Achados laboratoriais: Hiponatremia, possibilidade de acidose metabólica, possibilidade de hiperglicemia e aumento de creatinina fosfoquinase muscular. Tratamento: Não há antídoto específico. O tratamento deve ser feito considerando-se inicialmente a condição clínica do paciente: internação. Medida do nível plasmático para confirmação da intoxicação por carbamazepina e determinação do grau da superdose. Esvaziamento gástrico, lavagem gástrica, com administração de carvão ativado. A demora no esvaziamento do estômago pode ocasionar uma absorção tardia, levando a uma recidiva durante o período de melhora da intoxicação. Devem ser adotadas medidas de suporte em unidade de terapia intensiva, com monitorização cardíaca e correção cuidadosa do equilíbrio eletrolítico. Recomendações especiais: Hipotensão: Administrar dopamina ou dobutamina IV. Distúrbios de ritmo cardíaco: A ser controlado em bases individuais. Convulsões: Administrar um benzodiazepínico (p. ex.: diazepam) ou outro antiepiléptico, como por exemplo fenobarbital (cuidadosamente, em virtude de depressão respiratória), ou paraldeído. Hiponatremia (intoxicação hídrica): Restrição de líquido e infusão IV de NaCl 0,9% lenta e cuidadosamente. Estas medidas são úteis na prevenção de lesão cerebral. É recomendada hemoperfusão com carvão. Diurese forçada, hemodiálise e diálise peritoneal são consideradas ineficazes. A reincidência e o agravamento da sintomatologia no 2o e 3o dia após a superdose devem ser antecipadas em função da absorção retardada.

Armazenagem - Os comprimidos convencionais devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e protegidos da umidade. Os comprimidos divisíveis de liberação controlada devem ser conservados em temperatura abaixo de 25°C e protegidos da umidade. A suspensão oral deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e protegida da luz. O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda Sob Prescrição Médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

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Serviço de Informações ao Cliente: 0800-8883003.

Registro no M.S. 1.0068.0085.

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