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Bula Medicamento - Tamiflu


Tamiflu

Fosfato de oseltamivir

Antiviral

Uso adulto e pediátrico


Forma farmacêutica, via de administração e apresentação - Cápsula: Uso oral. Caixa com 10 cápsulas.

Composição - Tamiflu (fosfato de oseltamivir) Cápsulas: Princípio ativo: Cada cápsula contém 98,5 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 75 mg de oseltamivir. Excipientes: Amido pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio e talco.

Informações ao paciente - Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar o médico. Ação do medicamento: Tamiflu (fosfato de oseltamivir) reduz a proliferação de ambos os vírus da gripe, influenza A e B pela inibição da liberação de vírus infecciosos de células infectadas e pela inibição da entrada do vírus em células não-infectadas. Com isso, há uma redução da duração dos sinais e sintomas clinicamente relevantes da gripe, da gravidade da doença, e da incidência de complicações associadas à gripe. Indicações do medicamento: Tamiflu (fosfato de oseltamivir) é indicado para o tratamento e para a profilaxia de gripe em adultos e crianças a partir de 8 anos de idade, ou com 40 kg ou mais de peso corporal, que sejam capazes de ingerir cápsulas. Riscos do medicamento: Contra-indicações: Não deverá ser usado por pessoas alérgicas ao fosfato de oseltamivir ou a qualquer substância contida no produto. Este medicamento é contra-indicado em crianças abaixo de 1 ano de idade. Advertências e precauções: Siga a orientação do médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Informe o seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Se observado qualquer sinal de comportamento anormal durante o tratamento com fosfato de oseltamivir, o médico deve ser informado. Interações medicamentosas: Tamiflu (fosfato de oseltamivir) pode ser tomado juntamente com as refeições. Informe o médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto: Tamiflu (fosfato de oseltamivir) Cápsulas: As cápsulas de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) são compostas por um corpo cinza opaco e uma tampa amarelo-claro opaco. Deve-se ingerir as cápsulas de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) inteiras com água. Não esmague nem mastigue as cápsulas. Posologia: Tamiflu (fosfato de oseltamivir) pode ser administrado com ou sem alimentação. Porém, se administrado com alimento, pode aumentar a tolerabilidade em alguns pacientes. O tratamento deve ser iniciado nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas. Dosagem padrão: Tratamento da gripe: O tratamento deve ser iniciado dentro do primeiro ou segundo dia do aparecimento dos sintomas de gripe. Adultos e crianças: A dose oral recomendada de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) Cápsulas para o tratamento em adultos e crianças com 8 anos de idade ou maiores, ou com 40 kg ou mais de peso corporal que sejam capazes de ingerir cápsulas, é de uma cápsula de 75 mg, duas vezes ao dia, durante 5 dias. Profilaxia da gripe: Adultos e crianças: A dose oral recomendada de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) Cápsulas para a profilaxia da gripe em adultos e crianças com 8 anos de idade ou maiores, ou com 40 kg ou mais de peso corporal que sejam capazes de ingerir cápsulas, após o contato estreito com um indivíduo infectado, é de 75 mg, uma vez ao dia, durante 10 dias. A terapia deve ser iniciada dentro de até dois dias após a exposição. A dose recomendada para a profilaxia em caso de surto comunitário de gripe é de 75 mg, uma vez ao dia. A segurança e a eficácia foram demonstradas por até seis semanas de uso contínuo. A duração da proteção é mantida enquanto se continua a administração da medicação. Instruções especiais de dosagem: Pacientes com insuficiência renal: Não é necessário ajuste de dose para pacientes com clearance de creatinina acima de 30 ml/min, tanto para o tratamento da gripe quanto para a profilaxia da gripe. Não existem recomendações disponíveis para pacientes submetidos à hemodiálise de rotina e à diálise peritoneal contínua, com doença renal em estágio terminal, e para pacientes com clearance de creatinina £ 10 ml/min. Tratamento da gripe: Em pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30 ml/min é recomendado que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu (fosfato de oseltamivir), uma vez ao dia, durante 5 dias. Profilaxia da gripe: Em pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30 ml/min é recomendado que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu (fosfato de oseltamivir), em dias alternados. Pacientes com insuficiência hepática: Estudos in vitro demonstraram que não é esperado aumento significativo da exposição ao oseltamivir, ou exposição significativamente diminuída ao metabólito ativo, em pacientes com insuficiência hepática. Idosos: Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos, tanto para o tratamento quanto para a profilaxia da gripe. Crianças: A segurança e a eficácia de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) em crianças abaixo de 1 ano de idade ainda não foram estabelecidas e, portanto, não deve ser utilizado nesta faixa etária. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Tamiflu (fosfato de oseltamivir) Cápsulas não pode ser partido ou mastigado. Reações adversas: Tamiflu (fosfato de oseltamivir) é geralmente bem tolerado. Quando presentes, as reações adversas mais freqüentes são de natureza gastrointestinal, de leve a moderada, tais como náuseas, vômitos, dor abdominal e diarréia. Estas reações adversas ocorrem na sua maior parte apenas depois da primeira dose do medicamento e desaparecem com a continuação do tratamento. Muito raramente, foram relatadas reações alérgicas na pele e alterações da função hepática. Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe o seu médico. Conduta em caso de superdose: Procurar imediatamente atendimento médico para avaliação e orientação. Cuidados de conservação: Conservar Tamiflu (fosfato de oseltamivir) Cápsulas em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

Características farmacológicas - Mecanismo de ação: O fosfato de oseltamivir é uma pró-droga do carboxilato de oseltamivir, um inibidor potente e seletivo das enzimas neuraminidase do vírus da gripe, que são glicoproteínas encontradas na superfície do vírion. A atividade da enzima viral, neuraminidase, é importante tanto para a entrada do vírus em células não-infectadas quanto para a liberação de partículas virais formadas recentemente de células infectadas e a expansão posterior do vírus infeccioso no organismo. O carboxilato de oseltamivir inibe a neuraminidase do vírus da gripe de ambos os tipos: influenza A e B. As concentrações inibitórias in vitro encontram-se na faixa nanomolar inferior. O carboxilato de oseltamivir também inibe a infecção e a replicação in vitro do vírus da gripe e inibe a replicação e patogenicidade in vivo do mesmo. O carboxilato de oseltamivir reduz a proliferação de ambos os vírus da gripe A e B pela inibição da liberação de vírus infecciosos de células infectadas. Farmacocinética: Em estudos em gripe adquirida naturalmente e experimentalmente, o tratamento com Tamiflu (fosfato de oseltamivir) não prejudica a resposta humoral normal. Não é esperado que o tratamento com Tamiflu (fosfato de oseltamivir) afete a resposta dos anticorpos à vacina inativa. Assim, conclusões a partir da investigação da farmacocinética clínica de oseltamivir em crianças incluem que não existem diferenças aparentes entre adultos e crianças na conversão de oseltamivir em seu metabólito ativo através de esterases hepáticas. Absorção: O oseltamivir é absorvido rapidamente no trato gastrintestinal após a administração oral de fosfato de oseltamivir, sendo convertido extensivamente pelas esterases intestinal e/ou hepática para o metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são mensuráveis após 30 minutos, atingindo níveis máximos em 2 ou 3 horas após a dose, excedendo substancialmente (> 20 vezes) aqueles da pró-droga. Pelo menos 75% de uma dose oral atinge a circulação sistêmica como metabólito ativo. A exposição à pró-droga é menor que 5% em relação ao metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são proporcionais à dose e não são afetadas pela co-administração com alimentos. Distribuição: O volume médio de distribuição do metabólito ativo é de aproximadamente 23 litros, em humanos. A porção ativa atinge todos os sítios-chave da infecção por gripe, como demonstrado pelos estudos em furões, ratos e coelhos. Nesses estudos, as concentrações antivirais de metabólitos ativos foram constatadas no pulmão, lavado bronquioalveolar, mucosa nasal, ouvido médio e traquéia após a administração oral de doses de fosfato de oseltamivir. A ligação do metabólito ativo às proteínas plasmáticas é desprezível (aproximadamente 3%). A ligação da pró-droga às proteínas plasmáticas é de 42%. Estes níveis são insuficientes para causar interações medicamentosas significativas. Metabolismo: O fosfato de oseltamivir é extensivamente convertido para o metabólito ativo pelas esterases localizadas predominantemente no fígado. Nem o oseltamivir, nem o metabólito ativo são substratos ou inibidores das principais isoformas do citocromo P-450. Eliminação: O oseltamivir absorvido é eliminado principalmente (> 90%) pela conversão para o metabólito ativo. O metabólito ativo não é metabolizado adicionalmente, sendo eliminado na urina. As concentrações plasmáticas de pico do metabólito ativo diminuem com a meia-vida de 6 a 10 horas na maioria dos pacientes. A droga ativa é eliminada completamente (> 99%) por excreção renal. O clearance renal (18,8 l/h) excede a taxa de filtração glomerular (7,5 l/h), indicando que ocorre secreção tubular além da filtração glomerular. Menos do que 20% da dose oral radiomarcada são eliminados nas fezes. Farmacocinética em situações clínicas especiais: Pacientes com insuficiência renal: A administração de 100 mg de Tamiflu (fosfato de oseltamivir), duas vezes ao dia, durante cinco dias, para pacientes com vários graus de insuficiência renal mostrou que a exposição ao metabólito ativo é inversamente proporcional ao declínio da função renal. Tratamento da gripe: Não são necessários ajustes de dose para pacientes com clearance de creatinina superior a 30 ml/min. Em pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30 ml/min, recomenda-se que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu (fosfato de oseltamivir), uma vez ao dia, durante 5 dias. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes submetidos à hemodiálise de rotina e à diálise peritoneal contínua, com doença renal em estágio terminal, e para pacientes com clearance de creatinina £ 10 ml/min (ver Precauções e Instruções especiais de dosagem). Profilaxia da gripe: Em pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30 ml/min recebendo Tamiflu (fosfato de oseltamivir), recomenda-se que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu (fosfato de oseltamivir), em dias alternados. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes submetidos à hemodiálise de rotina e à diálise peritoneal contínua, com doença renal em estágio terminal, e para pacientes com clearance de creatinina £ 10 ml/min (ver Precauções e Instruções especiais de dosagem). Pacientes com insuficiência hepática: Estudos in vitro demonstraram que não é esperado aumento significativo da exposição ao oseltamivir, ou exposição significativamente diminuída ao metabólito ativo, em pacientes com insuficiência hepática. Idosos: A exposição ao metabólito ativo em estado de equilíbrio foi 25%-35% maior em idosos (faixa etária 65-78) comparado com adultos jovens aos quais foram administradas doses comparáveis de Tamiflu (fosfato de oseltamivir). A meia-vida observada em idosos foi similar àquela observada em adultos jovens. Com base na exposição à droga e tolerabilidade, não foi requerido ajuste de dose para pacientes idosos, tanto para o tratamento quanto para a profilaxia da gripe (ver Instruções especiais de dosagem). Crianças: A farmacologia do oseltamivir foi extensivamente estudada em crianças e adultos. Não existem diferenças entre a farmacologia de oseltamivir em crianças e adultos que não possam ser explicadas pelas sabidas alterações relacionadas à idade na função renal dessas populações. O clearance renal é inversamente proporcional à idade e é mais elevado em crianças pequenas em comparação com adolescentes e adultos. Não existem diferenças entre adultos e crianças ³ 1 ano de idade na absorção de oseltamivir a partir do trato gastrointestinal ou na desesterificação da pró-droga para o metabólito ativo. A farmacocinética de oseltamivir em crianças acima de 12 anos de idade é similar à do adulto. A segurança e a eficácia de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) em crianças abaixo de 1 ano de idade ainda não foram estabelecidas. A farmacocinética de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) foi avaliada em estudo de dose única, em crianças de 1 a 16 anos de idade. A farmacocinética de múltiplas doses foi estudada em um pequeno número de crianças, de 3 a 12 anos de idade, envolvidas em um estudo clínico. Crianças com menos idade eliminaram ambos, a pró-droga e o metabólito ativo, mais rapidamente do que os adultos, resultando em menor exposição para a administração de uma dose determinada em mg. A farmacocinética do oseltamivir em crianças acima de 12 anos de idade foi similar àquela observada em adultos. Resistência viral (1): Nos estudos clínicos realizados até esta data, na profilaxia da gripe pós-exposição (7 dias), pós-exposição dentro de um mesmo grupo de contato íntimo (10 dias) e sazonal (42 dias), não houve evidência de resistência à droga associada ao uso de Tamiflu (fosfato de oseltamivir). O risco de aparecimento de resistência à droga, quando do uso clínico para o tratamento da gripe, foi extensivamente examinado. Em todos estudos clínicos com infecção adquirida naturalmente, 0,32% (4/1.245) dos adultos e 4,1% (19/464) (2) das crianças com idade de 1 a 12 anos, constatou-se que os mesmos tornaram-se portadores temporários do vírus da gripe, com suscetibilidade diminuída da neuraminidase ao carboxilato de oseltamivir. Pacientes portadores de vírus resistentes eliminaram o mesmo normalmente e não apresentaram deterioração clínica. Todos os genótipos resistentes apresentam-se em desvantagem, quando comparados ao vírus correspondente tipo selvagem, sendo provável que sejam menos contagiosos no homem. Não há evidência de resistência do vírus Influenza B in vitro ou em estudos clínicos.

Resultados de eficácia - A eficácia clínica de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) foi demonstrada em estudos de infecção experimental em humanos e em estudos clínicos fase III, com gripe adquirida naturalmente. Em estudos em gripe adquirida naturalmente e experimentalmente, o tratamento com Tamiflu (fosfato de oseltamivir) não prejudica a resposta humoral normal. Não é esperado que o tratamento com Tamiflu (fosfato de oseltamivir) afete a resposta dos anticorpos à vacina inativa (5, 12). Estudos em gripe adquirida naturalmente: Tratamento da gripe em adultos: Em estudos clínicos fase III, realizados na estação da gripe de 1997-1998 no Hemisfério Norte, os pacientes foram tratados com Tamiflu (fosfato de oseltamivir) até 40 horas após o aparecimento dos sintomas. Nestes estudos, 97% dos pacientes estavam infectados pelo vírus influenza A e 3% pelo vírus influenza B. O tratamento com Tamiflu (fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a duração dos sinais e sintomas clinicamente significativos da gripe em 32 horas. A severidade da doença em pacientes com gripe confirmada laboratorialmente recebendo Tamiflu (fosfato de oseltamivir), também foi reduzida em 38% comparado ao placebo. Além disso, Tamiflu (fosfato de oseltamivir) reduziu a incidência de complicações tratadas com antibioticoterapia, associadas à gripe em adultos jovens saudáveis sem nenhuma outra doença, em aproximadamente 50%. Estas complicações incluem bronquite, pneumonia, sinusite e otite média. Nestes estudos clínicos fase III ficou constatada a eficácia também em relação aos objetivos secundários dos estudos relacionados à atividade antiviral, tanto na redução da duração da disseminação do vírus quanto na redução da área sob a curva dos títulos virais (3). Os dados de um estudo de tratamento na população idosa demonstraram que Tamiflu (fosfato de oseltamivir) 75 mg, duas vezes ao dia, durante cinco dias, foi associado a uma redução na média da duração da doença, a qual foi clinicamente relevante e similar àquela observada nos estudos de tratamento de adultos mais jovens. Em um estudo separado, pacientes com idade superior a 13 anos, com gripe e doença cardíaca crônica e/ou doença respiratória coexistentes, receberam o mesmo regime de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) ou placebo. Não foram observadas diferenças na média do tempo para alívio de todos os sintomas entre os pacientes recebendo Tamiflu (fosfato de oseltamivir) ou placebo; porém, a duração da doença febril foi reduzida em aproximadamente um dia ao receber Tamiflu (fosfato de oseltamivir). A proporção de pacientes que se encontrava disseminando o vírus nos dias 2 e 4 também foi significativamente reduzida pelo tratamento com a droga ativa. Não foi observada diferença no perfil de segurança de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) nas populações de alto risco, quando comparado à população de adultos em geral (6, 7). Tratamento da gripe em crianças (8): Um estudo de tratamento duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em crianças com idades entre 1 e 12 anos de idade (idade média 5,3 anos), que apresentavam febre (> 37,8°C) acompanhada de pelo menos um sintoma respiratório (tosse ou coriza) num período em que o vírus influenza estivesse sabidamente circulando na comunidade. Neste estudo 67% dos pacientes com gripe foram infectados com influenza A e 33% com influenza B. O tratamento com Tamiflu (fosfato de oseltamivir) iniciado dentro das primeiras 48 horas de sintomas reduziu significativamente a duração da doença em 35,8 horas comparada com o placebo. A duração da doença foi definida como tempo para alívio da tosse, congestão nasal, desaparecimento da febre e retorno às atividades normais. A proporção de pacientes que desenvolveram otite média aguda foi reduzida em 40% nas crianças recebendo Tamiflu (fosfato de oseltamivir) versus placebo. Crianças recebendo Tamiflu (fosfato de oseltamivir) retornaram às suas atividades normais quase 2 dias antes daquelas que receberam placebo. Profilaxia da gripe em adultos e adolescentes (9, 10, 11): A eficácia de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) na prevenção da gripe causada pelos vírus influenza A e B, de ocorrência natural, foi comprovada separadamente em três estudos fase III. Em um estudo fase III, envolvendo adultos e adolescentes contactantes de um caso doméstico de gripe, Tamiflu (fosfato de oseltamivir) foi iniciado dentro de até 2 dias após o aparecimento dos sintomas no caso doméstico e continuado durante sete dias, reduzindo significativamente a incidência de gripe ocorrida nos contactantes em 92%. Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, realizado em adultos saudáveis não-vacinados e sem nenhuma outra doença, com idades entre 18 e 65 anos, Tamiflu (fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência de gripe em 76% durante um surto na comunidade. Os indivíduos deste estudo receberam Tamiflu (fosfato de oseltamivir) por um período de 42 dias. Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo e incluindo idosos residentes em centros geriátricos, onde 80% deles havia recebido vacina naquele inverno; Tamiflu (fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência de gripe em 92%. No mesmo estudo, Tamiflu (fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência de bronquite, pneumonia e sinusite associadas à gripe, em 86%. Os indivíduos deste estudo receberam Tamiflu (fosfato de oseltamivir) por um período de 42 dias. Em todos os três estudos clínicos, aproximadamente 1% dos indivíduos recebendo Tamiflu (fosfato de oseltamivir) para profilaxia desenvolveu gripe durante o período de medicação. Nestes estudos clínicos fase III, Tamiflu (fosfato de oseltamivir) também reduziu significativamente a incidência da disseminação do vírus e preveniu com sucesso a transmissão do vírus entre os familiares. Profilaxia da gripe em crianças (13): A eficácia de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) em prevenir gripe adquirida naturalmente foi demonstrada em um estudo de profilaxia pós-exposição em grupos de contato íntimo que incluíam crianças de 1 a 12 anos de idade, tanto como caso como também contato familiar. O parâmetro primário de eficácia neste estudo foi a incidência de gripe sintomática com confirmação laboratorial. Neste estudo, Tamiflu (fosfato de oseltamivir) Suspensão oral, de 30 mg a 75 mg, uma vez ao dia, por 10 dias, dentre crianças que inicialmente ainda não transmitiam o vírus, reduziu a incidência de gripe sintomática com confirmação laboratorial de 21% (15/70) no grupo que não recebeu profilaxia para 4% (2/47) no grupo que recebeu profilaxia. Referências bibliográficas: 1. Roberts NA. Summary of viral resistance data in the treatment and prophylaxis of adults and children for Tamifluä (oseltamivir phosphate) (update to final report 1009234). Research report 1012320, September 2003. 2. Carr J, Roberts N. Final Report. Summary of viral resistance data in the treatment and prophylaxis of adults and the treatment of children for Tamiflu (oseltamivir phosphate). Research Report 1009234, October 7, 2002. 3. Wade-Evans V, Jackson H, Kinnersley N, et al. Integrated summary of efficacy the neuraminidase inhibitor Ro 64-0796 (GS4104) in the treatment of influenza. Research Report W-144131, March 22, 1999. 4. Wade-Evans V, et al. Integrated Summary of Safety Information for Tamiflu (TM) (oseltamivir phosphate) in prophylaxis of influenza. Research Report W-144183, March 21, 2000. 5. Rutherford R, et al. Integrated Summary of Safety for Tamiflu (TM) (oseltamivir phosphate) in treatment of influenza in children. Research Report W-144186, May 22, 2000. 6. McCarvil M. A double-blind, stratified, randomized, placebo-controlled study of Ro 64-0796 (also known as GS4104) in the treatment of influenza in chronically ill adults. Report W-144181, May 2000. 7. Wade-Evans V. Final Clinical Study Report. Protocols WV 15819, WV 15876 and WV 15978. A double-blind, randomized, stratified, placebo-controlled study of Ro 64-0796 (also known as GS4104) in the treatment of influenza infection in elderly patients. Research Report W-144211, November 29, 2000. 8. Rutherford R, et al. Clinical Study Report. Protocol WV15758. A double-blind, randomized, stratified, placebo-controlled study of Ro 64-0796 (also known as GS 4104) in the treatment of children with influenza. Research Report W-144189, March 8, 2000. 9. Grosse M, et al. Clinical Study Report. Protocol WV15799. A DB, PC study of Ro 64-0796 used for the prevention of clinical influenza post exposure in families. Research Report W-144170, January 19, 2000. 10. Wade-Evans V, et al. Final Clinical Study Report. Protocols WV15673D (GS-97-804) and WV15697D (GS-97-805). Double-blind, randomized placebo-controlled studies of GS4104 (Ro 64-0796) for prophylaxis against human influenza virus. Research Report W-144104, February 4, 1999. 11. Wade-Evans V, et al. Clinical Study Report. Protocol WV15825. A double-blind, randomized, placebo controlled study of Ro 64-0796 (GS4104) used in elderly subjects for the prevention of clinical influenza during the influenza season. Research Report W-144161, January 19, 2000. 12. Small I. Written summary of the clinical documentation for Tamiflu (oseltamivir phosphate) in the treatment and prophylaxis of influenza. Research Report 1003218, January 12, 2001. 13. Hayden F.G., et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. The Journal of Infectious Diseases 2004; 189(3):440-9.

Indicações - Tamiflu (fosfato de oseltamivir) é indicado para o tratamento e para a profilaxia de gripe em adultos e crianças a partir de 8 anos de idade ou com 40 kg ou mais de peso corporal, que sejam capazes de ingerir cápsulas.

Contra-indicações - Hipersensibilidade ao fosfato de oseltamivir ou a qualquer componente do produto. Este medicamento é contra-indicado em crianças abaixo de 1 ano de idade.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto - Tamiflu (fosfato de oseltamivir) Cápsulas: As cápsulas de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) são compostas por um corpo cinza opaco e uma tampa amarelo-claro opaco. Deve-se ingerir as cápsulas de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) inteiras com água. Não esmagar nem mastigar as cápsulas.

Posologia - Tamiflu (fosfato de oseltamivir) pode ser administrado com ou sem alimentação. Porém, se administrado com alimento, pode aumentar a tolerabilidade em alguns pacientes. O tratamento deve ser iniciado nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas. Dosagem padrão: Tratamento da gripe: O tratamento deve ser iniciado dentro do primeiro ou segundo dia do aparecimento dos sintomas de gripe. Adultos e crianças: A dose oral recomendada de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) Cápsulas em adultos e crianças com 8 anos de idade ou maiores, ou com 40 kg ou mais de peso corporal, é de uma cápsula de 75 mg, duas vezes ao dia, durante 5 dias. Profilaxia da gripe: Adultos e crianças: A dose oral recomendada de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) Cápsulas para a profilaxia da gripe em adultos e crianças com 8 anos de idade ou maiores ou com 40 kg ou mais de peso corporal, após o contato estreito com um indivíduo infectado, é de 75 mg, uma vez ao dia, durante 10 dias. A terapia deve ser iniciada dentro de até dois dias após a exposição. A dose recomendada para profilaxia em caso de surto comunitário de gripe é de 75 mg, uma vez ao dia. A segurança e a eficácia foram demonstradas por até seis semanas de uso contínuo. A duração da proteção é mantida enquanto se continua a administração da medicação. Instruções especiais de dosagem: Pacientes com insuficiência renal: Não é necessário ajuste de dose para pacientes com clearance de creatinina acima de 30 ml/min, tanto para o tratamento da gripe quanto para a profilaxia da gripe. Não existem recomendações disponíveis para pacientes submetidos à hemodiálise de rotina e à diálise peritoneal contínua, com doença renal em estágio terminal, e para pacientes com clearance de creatinina £ 10 ml/min. Tratamento da gripe: Em pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30 ml/min, é recomendado que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu (fosfato de oseltamivir), uma vez ao dia, durante 5 dias. Profilaxia da gripe: Em pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30 ml/min, é recomendado que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) em dias alternados. Pacientes com insuficiência hepática: Estudos in vitro demonstraram que não é esperado aumento significativo da exposição ao oseltamivir, ou exposição significativamente diminuída ao metabólito ativo, em pacientes com insuficiência hepática. Idosos: Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos, tanto para o tratamento quanto para a profilaxia da gripe. Crianças: A segurança e a eficácia de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) em crianças abaixo de 1 ano de idade ainda não foram estabelecidas e, portanto, não deve ser utilizado nesta faixa etária.

Advertências - Não há evidência da eficácia de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) em qualquer tipo de doença causada por outros agentes que não os vírus causadores da gripe, influenza A e B. Instruções especiais de dosagem para pacientes de grupos de risco: Ver Posologia. Gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Em estudos reprodutivos em animais, realizados em ratos e coelhos, não foi observado efeito teratogênico. Foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e de fertilidade em ratos. Não foi observada evidência de efeitos sobre a fertilidade com nenhuma dose estudada de oseltamivir. A exposição fetal em ratos e coelhos foi de aproximadamente 15%-20% da exposição da mãe. Até o presente, encontram-se disponíveis dados insuficientes em mulheres grávidas recebendo a droga para permitir uma avaliação do potencial do fosfato de oseltamivir em causar malformações fetais ou toxicidade fetal. Portanto, Tamiflu (fosfato de oseltamivir) deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício justificar o risco potencial para o feto. Em ratos durante a lactação, oseltamivir e o metabólito ativo são excretados no leite. Não é sabido se oseltamivir ou o metabólito ativo são excretados no leite humano, mas a extrapolação dos dados em animais fornece estimativas de 0,01 mg/dia e 0,3 mg/dia para os respectivos compostos. Desta forma, Tamiflu (fosfato de oseltamivir) deve ser usado somente se o benefício para a mãe lactante justificar o risco potencial para a criança lactente.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco - Instruções especiais de dosagem para pacientes de grupos de risco: Ver Posologia. Farmacocinética para pacientes de grupos de risco: Ver Farmacocinética em situações clínicas especiais, no item Características farmacológicas. Ver também Advertências, quanto ao uso de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) na gravidez e na gestação.

Interações medicamentosas - As informações derivadas da farmacologia e dos estudos de farmacocinética do fosfato de oseltamivir, sugerem que as interações da droga clinicamente significativas são improváveis. O fosfato de oseltamivir é convertido rapidamente para o composto ativo por esterases localizadas predominantemente no fígado. Interações de drogas envolvendo competição por esterases não foram relatadas extensivamente na literatura. A baixa ligação às proteínas que apresentam o oseltamivir e o metabólito ativo, não sugere probabilidade de interações por deslocamento da droga. Estudos in vitro demonstraram que nem o oseltamivir nem o seu metabólito ativo são substratos para as oxidases de função mista P-450 ou para glucoronil-transferases. Não há base de mecanismo para a interação com contraceptivos orais. A cimetidina, um inibidor não-específico das isoformas do citocromo P-450 e competidor para secreção tubular renal de drogas básicas ou catiônicas, não tem efeito sobre os níveis plasmáticos de oseltamivir ou de seus metabólitos ativos. As interações clinicamente importantes da droga, envolvendo competição para a secreção tubular renal, são improváveis devido à margem de segurança já conhecida para a maioria destas drogas, às características de eliminação do metabólito ativo (filtração glomerular e secreção tubular aniônica) e à capacidade de excreção dessas vias. A co-administração de probenecida resulta em um aumento de aproximadamente duas vezes na exposição ao metabólito ativo, devido à diminuição na secreção tubular ativa no rim. Portanto, não é necessário ajuste de dose quando co-administrado com probenecida. A co-administração com amoxicilina não altera os níveis plasmáticos de ambos os compostos, indicando que a competição pela via de secreção aniônica é fraca. A co-administração com paracetamol não altera os níveis plasmáticos de oseltamivir, seu metabólito ativo, ou paracetamol. Nenhuma interação farmacocinética entre oseltamivir ou seu principal metabólito tem sido observada quando co-administrado oseltamivir com paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina ou com antiácidos (magnésio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio). Em estudos clínicos fase III de profilaxia e de tratamento, Tamiflu (fosfato de oseltamivir) foi co-administrado a drogas usadas comumente, como inibidores da ECA (enalapril, captopril), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida), antibióticos (penicilina, cefalosporina, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), bloqueadores do receptor H2 (ranitidina, cimetidina), betabloqueadores (propranolol), xantinas (teofilina), simpaticomiméticos (pseudoefedrina), opióides (codeína), corticosteróides, broncodilatadores inalatórios e agentes analgésicos (aspirina, ibuprofeno e paracetamol). Não foi observada mudança da freqüência ou do perfil de eventos adversos como resultado da co-administração de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) a estes compostos. Estudos clínicos incluíram várias crianças recebendo medicações para asma e um número maior de crianças tratadas concomitantemente com ampla gama de antibióticos. A segurança de oseltamivir foi comparada entre crianças recebendo agentes com potencial teórico para interação farmacológica e crianças que não estavam recebendo essas medicações. Não foram encontradas diferenças em perfil de efeitos colaterais ou avaliações laboratoriais. Portanto, parece que os medicamentos mais comumente prescritos para crianças e adolescentes, quando administrados em conjunto com oseltamivir, não aumentam o nível de risco para o paciente.

Reações adversas a medicamentos - Estudos de tratamento em adultos: Em um total de 2.107 pacientes em estudos fase III [incluindo pacientes recebendo placebo, 75 mg de Tamiflu (fosfato de oseltamivir), duas vezes ao dia, e 150 mg de Tamiflu (fosfato de oseltamivir), duas vezes ao dia], realizados em adultos, para o tratamento da gripe, os eventos adversos relatados com mais freqüência foram náusea e vômito. Estes eventos foram passageiros e geralmente ocorreram com a primeira dose. Estes eventos não levaram o paciente a abandonar o estudo da droga, na grande maioria dos casos. Com a dose recomendada de 75 mg duas vezes ao dia, três pacientes deixaram o estudo devido à náusea e outros três, descontinuaram devido ao vômito. Em estudos fase III, de tratamento em adultos, alguns eventos adversos ocorreram com maior freqüência em pacientes recebendo Tamiflu (fosfato de oseltamivir) quando comparados àqueles recebendo placebo. Os eventos adversos observados com maior freqüência com a dose recomendada de 75 mg duas vezes ao dia, tanto para tratamento quanto para profilaxia, encontram-se na Tabela 1. Este resumo inclui adultos jovens sadios e pacientes de risco (pacientes com maior risco de desenvolver complicações associadas com gripe, por exemplo, pacientes idosos e pacientes com doença cardíaca ou respiratória crônica). Aqueles eventos relatados com maior freqüência e numa incidência ³ 1%, independentemente da causalidade, em pacientes recebendo Tamiflu (fosfato de oseltamivir) comparado com placebo, foram náusea, vômito, dor abdominal e dor de cabeça. Em geral, o perfil de eventos adversos na população considerada 'de risco', nos estudos de tratamento, foi qualitativamente similar ao perfil de eventos adversos dos adultos jovens saudáveis.

Tabela 1 - Eventos adversos mais freqüentes (estudos de gripe adquirida naturalmente)*

Evento adverso Tratamento* Profilaxia

Placebo Oseltamivir Placebo Oseltamivir
75 mg, duas 75 mg, uma
vezes/dia vez/dia

N = 1.050 N = 1.057 N = 1.434 N = 1.480

Náusea (sem vômito) 71 (6,8%) 113 (10,7%) 56 (3,9%) 104 (7,0%)
Vômito 32 (3,0%) 85 (8,0%) 15 (1,0%) 31 (2,1%)
Diarréia 84 (8,0%) 58 (5,5%) 38 (2,6%) 48 (3,2%)
Bronquite 52 (5,0%) 39 (3,7%) 17 (1,2%) 11 (0,7%)
Dor abdominal 21 (2,0%) 23 (2,2%) 23 (1,6%) 30 (2,0%)
Tontura 31 (3,0%) 20 (1,9%) 21 (1,5%) 24 (1,6%)
Dor de cabeça 16 (1,5%) 17 (1,6%) 251 (17,5%) 298 (20,1%)
Insônia 10 (1,0%) 11 (1,0%) 14 (1,0%) 18 (1,2%)
Tosse** 12 (1,1%) 10 (0,9%) 86 (6,0%) 83 (5,6%)
Vertigem** 6 (0,6%) 9 (0,9%) 3 (0,2%) 4 (0,3%)
Fadiga** 7 (0,7%) 8 (0,8%) 107 (7,5%) 117 (7,9%)


* Os eventos adversos incluem os eventos mais freqüentemente relatados nos estudos de tratamento, no grupo de oseltamivir 75 mg, 2 vezes ao dia.
** Estes eventos já não estão mais qualificados dentre os eventos adversos mais freqüentemente relatados no grupo de tratamento; entretanto, estão inclusas na lista, pois constavam na versão anterior desta tabela, a qual era baseada em um número menor de pacientes.


Em geral, o perfil de eventos adversos na população considerada 'de risco', nos estudos de tratamento, foi qualitativamente similar ao perfil de eventos adversos dos adultos jovens saudáveis. Estudos de tratamento em crianças: Um total de 1.032 crianças de idade entre 1 e 12 anos (incluindo 698 crianças saudáveis entre 1 e 12 anos e 334 crianças asmáticas entre 6 e 12 anos) participou de estudos fase III de tratamento com oseltamivir para gripe. Os eventos adversos que ocorreram em mais de 1% das crianças que receberam oseltamivir estão listados na Tabela 2. O evento adverso reportado com mais freqüência foi vômito. Outros eventos reportados mais freqüentemente por crianças tratadas com oseltamivir incluíam dor abdominal, epistaxe, desordens do ouvido e conjuntivite. Esses eventos se resolveram com a continuação do tratamento e não levaram ao abandono do mesmo, na maioria dos casos.

Tabela 2 - Eventos adversos mais freqüentes ocorridos em estudos com crianças, com gripe adquirida naturalmente, de 1 a 12 anos de idade. Eventos adversos ocorridos em ³ 1% das crianças envolvidas em estudo fase III de tratamento com oseltamivir de gripe naturalmente adquirida

Evento adverso Tratamento* Tratamento** Profilaxia**
Placebo Oseltamivir Oseltamivir Oseltamivir
N = 517 N = 515 N = 158 N = 99

Vômito 48 (9,3%) 77 (15,0%) 31 (19,6%) 10 (10,1%)
Diarréia 55 (10,6%) 49 (9,5%) 5 (3,2%) 1 (1,0%)
Otite média 58 (11,2%) 45 (8,7%) 2 (1,3%) 2 (2%)
Dor abdominal 20 (3,9%) 24 (4,7%) 3 (1,9%) 3 (3,0%)
Asma (incluindo agravo) 19 (3,7%) 18 (3,5%) - 1 (1,0%)
Náusea 22 (4,3%) 17 (3,3%) 10 (6,3%) 4 (4,0%)
Epistaxe 13 (2,5%) 16 (3,1%) 2 (1,3%) 1 (1,0%)
Pneumonia 17 (3,3%) 10 (1,9%) - -
Desordens do ouvido 6 (1,2%) 9 (1,7%) - -
Sinusite 13 (2,5%) 9 (1,7%) - -
Bronquite 11 (2,1%) 8 (1,6%) 3 (1,9%) -
Conjuntivite 2 (0,4%) 5 (1,0%) - -
Dermatite 10 (1,9%) 5 (1,0%) 1 (0,6%) -
Linfadenopatia 8 (1,5%) 5 (1,0%) 1 (0,6%) -
Desordens da membrana 6 (1,2%) 5 (1,0%) - -
timpânica

* Dados de estudo fase III de tratamento com Tamiflu (fosfato de oseltamivir) de gripe adquirida naturalmente.
** Estudo não-controlado comparando tratamento (duas vezes ao dia por 5 dias) com profilaxia (uma vez ao dia por 10 dias), com dose baseada em idade/peso.


Estudos de profilaxia: Profilaxia em adultos e adolescentes: Um total de 3.434 indivíduos (adolescentes, adultos saudáveis e idosos) participou dos estudos fase III de profilaxia, dos quais 1.480 receberam a dose recomendada de 75 mg, uma vez ao dia, durante até 6 semanas. Os eventos adversos foram qualitativamente similares àqueles observados nos estudos de tratamento, apesar da maior duração da medicação (Tabela 1). Os eventos relatados com maior freqüência em indivíduos recebendo Tamiflu (fosfato de oseltamivir) em comparação aos indivíduos recebendo placebo, nos estudos de profilaxia e com maior freqüência do que nos estudos de tratamento, foram dores, rinorréia, dispepsia e infecções do trato respiratório superior. Porém, a diferença da incidência de tais eventos entre pacientes que receberam Tamiflu (fosfato de oseltamivir) e placebo foi inferior a 1%. Não houve diferenças clinicamente relevantes no perfil de segurança entre os 942 indivíduos idosos que receberam Tamiflu (fosfato de oseltamivir) ou placebo, em comparação à população mais jovem. Profilaxia em crianças: Pacientes pediátricos com idades entre 1 e 12 anos participaram de um estudo de profilaxia pós-exposição em grupos de contato íntimo, tanto como casos (N = 134) como também contatos (N = 222). Eventos gastrointestinais foram os mais freqüentes, particularmente vômitos. Tamiflu (fosfato de oseltamivir) foi bem tolerado neste estudo, sendo os eventos adversos consistentes com aqueles previamente observados (ver Tabela 2). Outros eventos pós-comercialização: Alteração de pele e de tecido subcutâneo: Casos raros de reação de hipersensibilidade, tais como reações alérgicas de pele incluindo dermatites, rash, eczema, urticária, e casos muito raros de eritema multiforme, síndrome de Steven-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são reportados. Alergia, reações anafiláticas/anafilactóides e edema de face são raramente reportados. Alteração dos sistemas hepático e biliar: Relatos muito raros de hepatite e elevação de enzimas hepáticas foram reportados em pacientes com doença influenza-like recebendo oseltamivir. Outros: Raros relatos de eventos neuropsiquiátricos em crianças no Japão, sem evidência de relação causal entre esses eventos e o fosfato de oseltamivir.

Atenção - Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe o seu médico.

Superdose - Até o presente, não existe experiência com superdosagem; entretanto, é prevista como manifestação de superdosagem aguda a ocorrência de náusea, com ou sem acompanhamento de êmese. Doses únicas de até 1.000 mg de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) foram bem toleradas.

Armazenagem - Conservar Tamiflu (fosfato de oseltamivir) Cápsulas em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Venda Sob Prescrição Médica.

Serviço Gratuito de Informações: 0800-7720289.
www.roche.com.br

Registro no M.S. 1.0100.0555.

Produtos ROCHE Químicos e Farmacêuticos S.A.

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Informamos que esta se destina unicamente para consultas e que o uso de medicamentos sem orientação adequada pode trazer riscos a saúde. O ClinicaBR recomenda a todos os pacientes a procurarem sempre uma orientação médica.

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