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Bula Medicamento - Remicade


Remicade®

Infliximabe

Uso adulto


Forma farmacêutica e apresentação - REMICADE (infliximabe) é apresentado na forma de pó liofilizado para solução concentrada de infusão. REMICADE (infliximabe) apresenta-se em embalagem com 1 frasco-ampola, contendo 100 mg de infliximabe.

Composição - Cada frasco-ampola de REMICADE contém 100 mg de infliximabe para ser reconstituído com água para injetáveis e diluído em cloreto de sódio 0,9%. Componentes inativos: Fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico diidratado, sacarose e polissorbato 80.

Como este medicamento funciona? - A ação esperada de REMICADE (infliximabe) é a redução dos sinais e sintomas da artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriásica, psoríase, doença de Crohn, doença de Crohn fistulizante e colite ou retocolite ulcerativa, com o objetivo de reduzir a atividade inflamatória. O ingrediente ativo, infliximabe, é um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino (parte semelhante à estrutura do anticorpo humano e parte semelhante à estrutura do anticorpo do camundongo). Anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se ligam a outras proteínas específicas. O infliximabe se liga fortemente a uma proteína especial no corpo chamada fator de necrose tumoral alfa, ou TNFa, que está envolvido com a inflamação. O aumento da quantidade de TNFa é comum em doenças inflamatórias, como: artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriásica, psoríase, doença de Crohn, doença de Crohn fistulizante e colite ou retocolite ulcerativa. O infliximabe se liga com alta afinidade a formas solúveis e transmembranais do fator de necrose tumoral alfa (TNFa), mas não à linfotoxina a (TNFß). O infliximabe inibe a atividade funcional do TNFa em vários tipos de bioensaios in vitro.

Por que este medicamento foi indicado? - Artrite reumatóide: Seu médico indicou REMICADE (infliximabe) para: redução de sinais e sintomas, prevenção de lesões nas articulações e melhora da função física em pacientes com doença ativa já tratados com metotrexato (artrite reumatóide estabelecida), e em pacientes com doença ativa ainda não-tratados com metotrexato (artrite reumatóide inicial). Espondilite anquilosante: Seu médico indicou REMICADE (infliximabe) para: redução dos sinais e sintomas e melhora da função física em pacientes com doença ativa. Doença de Crohn: Seu médico indicou REMICADE (infliximabe) para: redução de sinais e sintomas, indução e manutenção da remissão clínica, indução da cicatrização da mucosa e melhora da qualidade de vida em pacientes com resposta inadequada aos tratamentos convencionais. REMICADE permite a redução ou a suspensão do uso de corticosteróides pelos pacientes. Doença de Crohn fistulizante: Seu médico indicou REMICADE (infliximabe) para: redução no número de fístulas enterocutâneas com drenagem e fístula retovaginal e manutenção da fístula cicatrizada, redução dos sinais e sintomas e melhora da qualidade de vida em pacientes com doença de Crohn fistulizante. Artrite psoriásica: Seu médico indicou REMICADE(infliximabe) para: redução dos sinais e sintomas nos pacientes com artrite psoriásica ativa, que tiveram resposta inadequada às drogas modificadoras da doença (DMARDs), melhora da função física e redução da psoríase medida por PASI (um indicador que combina a avaliação do sintoma e área do corpo) em pacientes com artrite psoriásica ativa. Psoríase: Seu médico indicou REMICADE (infliximabe) para: redução dos sinais e sintomas da psoríase e melhora da qualidade de vida em pacientes com psoríase de moderada a grave, para aqueles em que a fototerapia ou o tratamento sistêmico convencional foram inadequados ou impróprios. Colite ou retocolite ulcerativa: Em 95% dos casos de colite ulcerativa, a inflamação envolve o reto e se estende proximalmente, de uma maneira contínua, por uma distância variável (retocolite ulcerativa). Seu médico indicou REMICADE (infliximabe) para: redução dos sinais e sintomas, indução e manutenção da remissão clínica, indução da cicatrização da mucosa, melhora da qualidade de vida, redução ou descontinuação do uso de corticosteróides, e redução da hospitalização relacionada à colite ulcerativa em pacientes com colite ou retocolite ulcerativa ativa com resposta inadequada aos tratamentos convencionais.

Quando não devo usar este medicamento? - Contra-indicações: Não use REMICADE (infliximabe) se: tiver hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto ou a proteínas murinas (de camundongo), se você teve uma infecção grave, incluindo tuberculose, sepse, abscessos e infecções oportunistas (ver Advertências). É importante que você informe o seu médico se teve sintomas de infecção, como: febre, indisposição, feridas ou problemas dentários. Se você teve insuficiência cardíaca moderada ou grave. É importante informar o seu médico se você tem ou teve algum problema sério no coração. Se você suspeitar que tenha algum dos itens citados anteriormente, é importante conversar com o seu médico. Advertências: Alguns pacientes tiveram reações alérgicas dentro de 2 horas, após receberem a infusão de REMICADE (infliximabe). Estas reações geralmente foram de leve a moderada; entretanto, em raras ocasiões elas foram graves. Os sintomas mais freqüentes destas reações foram: erupção na pele, urticária, fadiga, chiados, dificuldade de respirar e/ou pressão sangüínea baixa. Se você perceber algum destes sintomas, informe o seu médico. Se os sintomas ocorrerem durante a infusão, o médico poderá diminuir a velocidade de infusão ou mesmo suspendê-la, até que os sintomas desapareçam e, posteriormente, recomeçar o tratamento. Seu médico também poderá tratar os sintomas com outros medicamentos (paracetamol, anti-histamínicos, corticosteróides, broncodilatadores e/ou adrenalina). Na maioria dos casos, você pode continuar recebendo REMICADE (infliximabe) mesmo se os sintomas ocorrerem. No entanto, em alguns casos, o médico poderá decidir por não indicar o REMICADE para o seu tratamento. Há um aumento no risco de reações de hipersensibilidade se você for novamente tratado, após um período de mais de 16 semanas. Desta forma, um novo tratamento com REMICADE (infliximabe), após um período de mais de 16 semanas sem tratamento, não é recomendado. Reações alérgicas podem ocorrer em até 12 semanas após a infusão. Estas reações podem ser consideradas graves. Os sinais e sintomas incluem: inchaço ou dor nos músculos, erupção, febre, dor nas articulações ou mandíbula, inchaços nas mãos e face, dificuldade de engolir, coceira, dor de garganta e/ou dor de cabeça. Se você notar algum destes sintomas, informe o seu médico imediatamente. Você poderá ter infecções mais facilmente, sendo importante que você informe o seu médico sobre qualquer sintoma de infecção, como: febre, mal-estar generalizado, feridas e problemas dentários. Se você tiver fístulas com pus, informe o seu médico. Como têm sido relatados casos de tuberculose em pacientes tratados com REMICADE (infliximabe), você deve se proteger desta doença antes de começar o tratamento com REMICADE (infliximabe). Isto inclui uma avaliação médica completa e é muito importante que você informe o seu médico se já teve tuberculose ou se esteve em contato com alguém que esteja com tuberculose. Você também poderá fazer um teste de pele para tuberculina e uma radiografia do tórax. Se os sintomas de tuberculose (tosse persistente, perda de peso, desânimo e febre) ou alguma outra infecção aparecerem durante o tratamento, informe o seu médico imediatamente. Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento. Se você for fazer alguma cirurgia ou procedimento dentário, informe o seu médico que está tomando REMICADE (infliximabe). Se você tiver problemas leves de coração e está em tratamento com REMICADE (infliximabe), estes problemas devem ser cuidadosamente monitorados pelo seu médico. Se você desenvolver novos problemas ou os sintomas relacionados a problemas no coração (diminuição da respiração ou inchaço nos pés) piorarem, informe o seu médico imediatamente. Em raras ocasiões, você pode desenvolver sinais e sintomas de uma doença chamada lúpus (erupção persistente, febre, dor nas articulações e cansaço). Se algum desses sintomas ocorrer, informe o seu médico. Gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem a orientação do médico ou do cirurgião dentista. Se você estiver em tratamento com REMICADE (infliximabe), deve evitar ficar grávida, utilizando métodos contraceptivos adequados, durante o seu tratamento e por até seis meses, após a última infusão do produto. Amamentação: Não se sabe se REMICADE (infliximabe) é excretado no leite humano. Se você tomar REMICADE (infliximabe) e estiver amamentando, o seu médico deve decidir ou não pela continuação da amamentação. Se você for amamentar, deve estar a pelo menos seis meses sem tratamento com REMICADE (infliximabe). Crianças: A eficácia e a segurança de REMICADE (infliximabe) em crianças de 0-17 anos com artrite reumatóide juvenil ou doença de Crohn não estão estabelecidas. Não foram observadas diferenças na farmacocinética com dose única entre os pacientes adultos e pediátricos com doença de Crohn. Idosos: Não foram observadas diferenças importantes na farmacocinética de REMICADE (infliximabe) em pacientes idosos (65 a 80 anos) com artrite reumatóide. A farmacocinética de REMICADE (infliximabe) não foi estabelecida em pacientes idosos com doença de Crohn. Não foram realizados estudos em pacientes com doença no rim ou no fígado. Vacinas: Não é recomendado o uso concomitante de vacinas com REMICADE. Atenção diabéticos: Contém açúcar. Precauções: REMICADE (infliximabe) tem pouca probabilidade de afetar a capacidade de dirigir ou operar máquinas. No entanto, você deve evitar essas atividades se, após receber REMICADE (infliximabe), estiver sentindo cansaço ou mal-estar. Interações medicamentosas: Em geral, pacientes com artrite reumatóide, doença de Crohn, espondilite anquilosante, artrite psoriásica e psoríase já estão em tratamento com vários outros medicamentos. Esses medicamentos podem causar eventos adversos. Informe o seu médico se você estiver tomando ou tenha tomado recentemente qualquer medicamento, inclusive aqueles isentos de prescrição. Se você observar algum novo efeito adverso ou novos sintomas, informe o seu médico. Este medicamento é contra-indicado para crianças. Informe o seu médico sobre o aparecimento de reações indesejáveis. Informe o seu médico se você estiver fazendo uso de algum outro medicamento. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Como devo usar este medicamento? - Aspecto físico: REMICADE (infliximabe) Pó liofilizado apresenta-se como sólido branco, sem nenhuma evidência de liquefação e livre de partículas estranhas. Após a reconstituição, a solução é incolor a amarelada e opalescente. A solução pode desenvolver algumas partículas translúcidas finas, porque o infliximabe é uma proteína. Não use se houver partículas opacas, alteração de cor ou presença de outras partículas estranhas. Características organolépticas: REMICADE (infliximabe) não apresenta características organolépticas específicas. Dosagem: REMICADE (infliximabe) destina-se ao uso intravenoso em adultos. REMICADE (infliximabe) deve ser administrado na veia, geralmente no braço, por um período de 2 horas sob a supervisão de médicos e equipe especializada e você deverá ficar sob observação durante a infusão por pelo menos 1 hora após receber REMICADE (infliximabe). Dependendo da sua doença e resposta ao tratamento, o seu médico decidirá sobre a melhor dose e intervalo de dose para o seu caso. O tratamento pode incluir doses adicionais nas semanas 2 e 6, após a primeira dose, e o médico indicará se será necessário continuar o tratamento por um período maior. A dose de infliximabe a ser administrada em você depende do seu peso corpóreo. Seu médico indicará quais os outros medicamentos que você poderá continuar tomando enquanto estiver em tratamento com REMICADE (infliximabe). Artrite reumatóide: Infusões intravenosas de 3 mg/kg, por um período mínimo de 2 horas, nas semanas 0, 2 e 6, e, a partir de então, a cada 8 semanas. REMICADE (infliximabe) deve ser administrado em combinação com o metotrexato. Espondilite anquilosante: Infusões intravenosas de 5 mg/kg, por um período mínimo de 2 horas, nas semanas 0, 2 e 6, e, a partir de então, em intervalos de até 8 semanas. Artrite psoriásica: Infusões intravenosas de 5 mg/kg, por um período mínimo de 2 horas, nas semanas 0, 2 e 6, e, a partir de então, em intervalos de 8 semanas. Psoríase: Infusões intravenosas de 5 mg/kg, por um período mínimo de 2 horas, nas semanas 0, 2 e 6, e, a partir de então, em intervalos de 8 semanas. Doença de Crohn moderada a grave: Para um controle ótimo dos sintomas em longo prazo, infusões intravenosas de 5 mg/kg, por um período mínimo de 2 horas, nas semanas 0, 2 e 6, e, a partir de então, em intervalos de 8 semanas. Alternativamente, infusão intravenosa de 5 mg/kg, inicialmente por um período mínimo de 2 horas, seguido por infusões repetidas de 5 mg/kg, quando houver recorrência dos sinais e sintomas; entretanto, existem dados limitados em relação a intervalos de dose superiores a 16 semanas. Doença de Crohn fistulizante: Infusões intravenosas de 5 mg/kg, por um período mínimo de 2 horas, nas semanas 0, 2 e 6. Se o paciente não responder após essas três doses, não se deve instituir tratamento adicional com infliximabe. As estratégias para o tratamento continuado são: infusões adicionais de 5 mg/kg a cada 8 semanas ou readministração, se reaparecerem sinais e sintomas da doença após infusões de 5 mg/kg a cada 8 semanas (ver a seguir Readministração e Advertências). Na doença de Crohn, a experiência com a readministração em caso de reaparecimento de sinais e sintomas da doença é limitada e não há dados comparativos a respeito do benefício/risco das estratégias alternativas para o tratamento continuado. Colite ou retocolite ulcerativa: Infusões intravenosas de 5 mg/kg, por um período mínimo de 2 horas, nas semanas 0, 2 e 6, e, a partir de então, em intervalos de 8 semanas. Na artrite reumatóide, doença de Crohn e colite ou retocolite ulcerativa, a dose pode ser aumentada, a critério médico, para até 10 mg/kg, se necessário. Readministração para doença de Crohn e artrite reumatóide: Se os sinais e sintomas da doença reaparecerem, REMICADE (infliximabe) pode ser readministrado dentro de até 16 semanas, após a última infusão. Em um estudo, 10 pacientes com doença de Crohn manifestaram reações de hipersensibilidade tardia com a readministração de infliximabe, após intervalo sem droga de 2 a 4 anos. (ver Advertências e Reações adversas - Hipersensibilidade tardia). O risco de hipersensibilidade tardia depois da readministração, em um intervalo sem droga de 16 semanas a 2 anos, não é conhecido. Portanto, depois de um intervalo de 16 semanas, não se pode recomendar a readministração. Readministração para colite ou retocolite ulcerativa: No momento, não há dados disponíveis que suportem a readministração além de intervalos de até 8 semanas. Readministração para espondilite anquilosante: No momento, não há dados disponíveis que suportem a readministração além de intervalos de até 8 semanas. Readministração para artrite psoriásica: No momento, não há dados disponíveis que suportem a readministração além de intervalos de até 8 semanas. Readministração para psoríase: No momento, não há dados disponíveis que suportem a readministração além de intervalos de até 8 semanas. Atenção: O frasco, a ampola e os materiais para injeção devem ser descartados após o uso. Coloque as seringas e as agulhas de modo seguro em um recipiente adequado. No caso de esquecimento de alguma dose, consulte o seu médico. Como usar: Preparação e administração: 1. Calcular a dose e o número de frascos necessários de REMICADE (infliximabe). Cada frasco contém 100 mg de infliximabe. Calcular o volume total necessário de solução de REMICADE reconstituída. 2. Reconstitua cada frasco de REMICADE (infliximabe) com 10 ml de água para injeção, usando uma seringa equipada com agulha de calibre 21 (0,8 mm) ou menor. Cada ml de solução reconstituída contém 10 mg de infliximabe. Retire o revestimento da tampa do frasco e limpe com álcool a 70%. Introduza a agulha da seringa no frasco através do centro da rolha de borracha e direcione o jato de água para injeção para a parede de vidro do frasco. Não use o frasco se não houver vácuo. Mexa suavemente a solução, rodando o frasco para dissolver o pó liofilizado. Evite agitação vigorosa ou prolongada. Não agite. É comum a formação de espuma na solução reconstituída. Deixe que a solução reconstituída permaneça em repouso por 5 minutos. Verifique se a solução é incolor a amarelada e opalescente. A solução pode desenvolver algumas partículas translúcidas finas, porque infliximabe é uma proteína. Não administre se houver partículas opacas, alteração de cor ou presença de outras partículas estranhas. 3. Dilua o volume total da dose da solução reconstituída de REMICADE (infliximabe) em 250 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v para infusão. Isto pode ser realizado, retirando-se da bolsa ou frasco um volume da solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v igual ao volume de REMICADE (infliximabe) reconstituído a ser introduzido. Introduza lentamente o volume total da solução de REMICADE (infliximabe) reconstituída no frasco ou na bolsa de 250 ml para a infusão. Misture suavemente. 4. Administre a solução para infusão em período não inferior a 2 horas (não mais que 2 ml/min). Use um equipo de infusão com filtro interno, estéril, não-pirogênico, com baixa ligação a proteínas (poro de tamanho 1,2 micrômetro ou menos). Como não há presença de conservantes, recomenda-se que a administração da solução para infusão seja iniciada assim que possível, em até 3 horas após a reconstituição e diluição. A reconstituição e a diluição devem ser realizadas em condições assépticas. A solução de infusão de REMICADE (infliximabe) poderá ser utilizada dentro de 24 horas, se armazenada entre 2°C e 8°C. Não estoque sobras da solução de infusão parcialmente utilizadas para uso posterior. 5. Não foram conduzidos estudos de compatibilidade física ou bioquímica para avaliar a co-administração de REMICADE (infliximabe) com outros agentes. Não infunda REMICADE (infliximabe) concomitantemente no mesmo equipo com outros agentes. 6. Verifique visualmente os produtos parenterais, procurando partículas ou alteração de cor antes da administração. Não use se houver partículas opacas, alteração de cor ou partículas estranhas visíveis. 7. Despreze a parte não utilizada da solução. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Quais os males que este medicamento pode causar? - Junto com os efeitos necessários para seu tratamento, os medicamentos podem causar efeitos não desejados. Apesar de nem todos estes efeitos colaterais ocorrerem, você deve procurar atendimento médico, caso algum deles ocorra. Assim como outros medicamentos, REMICADE (infliximabe) pode causar efeitos adversos. A maioria destes efeitos é de intensidade leve a moderada. No entanto, alguns podem ser graves e podem necessitar de tratamento. Os efeitos adversos podem aparecer até 6 meses após a última infusão. Informe imediatamente o seu médico se notar algum dos seguintes sintomas: dor ou inchaço no peito, músculo, articulações e mandíbula, inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que possam dificultar o ato de engolir ou a respiração, urticária ou outros sinais de reação alérgica, febre, erupção, coceira, diminuição da respiração ao praticar exercícios ou ao se deitar ou inchaço nos pés, rubor. Informe o seu médico, assim que possível, se você notar os seguintes sintomas: sinais de infecção, dificuldade de respirar e tosse não-produtiva, problemas para urinar, mudanças no modo como o seu coração bate, por exemplo, se ele bater mais rápido, delírio, cansaço, rouquidão, tosse, dor de cabeça, zumbido, entorpecimento, visão dupla ou outros problemas nos olhos, fraqueza nos braços e pernas. Os sintomas descritos anteriormente podem ser sinais dos efeitos adversos citados a seguir, que têm sido observados com REMICADE (infliximabe): Comuns: Infecção viral (por exemplo, influenza, herpes), reações alérgicas, dor de cabeça, vertigem/tontura, rubor, infecções respiratórias (bronquite, pneumonia), dispnéia, sinusite, enjôos, diarréia, dor abdominal, dispepsia, erupção cutânea, prurido, urticária, aumento da sudorese, pele seca, cansaço, dor torácica, reações relacionadas à infusão e febre. Incomuns: Abscesso, celulite, monilíase, sepse, infecção por bactérias, tuberculose, infecção por fungos, doenças auto-imunes (lúpus, lúpus eritematoso sistêmico), reação alérgica do trato respiratório, reações anafiláticas, anemia, leucopenia, linfadenopatia, linfocitose, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, depressão, confusão, agitação, amnésia, apatia (desânimo), nervosismo, sonolência, insônia, exacerbação da doença desmineralizante sugestiva de esclerose múltipla, conjuntivite, endoftalmite, ceratoconjuntivite, edema periorbital, equimoses, hematoma, hipertensão, hipotensão, síncope, petéquias, tromboflebite, bradicardia, palpitação, vasoespasmo, cianose, isquemia periférica, arritmia, piora da insuficiência cardíaca, epistaxe, broncoespasmo, pleuris, edema pulmonar, constipação, refluxo gastroesofágico, queilite, diverticulite, colecistite, função hepática alterada, dermatite fúngica, onicomicose, eczema, seborréia, erupção bolhosa, furunculose, hiperqueratose, rosácea, verruga, pigmentação/coloração, mialgia, artralgia, dor nas costas, infecção do trato urinário, pielonefrite, vaginite, edema, dor, calafrios/tremores, reações no local da injeção, auto-anticorpos e anormalidade do fator complemento. Raros: Meningite, insuficiência circulatória, taquicardia (batimentos do coração acelerados), derrame pleural, perfuração intestinal, estenose intestinal, hemorragia gastrintestinal, hepatite e lesão granulomatosa. Seu médico também pode solicitar exames para avaliar o funcionamento do fígado e a contagem dos elementos do sangue. Se você notar qualquer efeito adverso que não esteja mencionado nesta bula, informe o seu médico.

Atenção - Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Nesse caso, informe o seu médico.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? - Em caso de superdose, recomenda-se que os pacientes sejam acompanhados em relação a sinais e sintomas de reações ou efeitos adversos e que seja instituído tratamento sintomático apropriado imediatamente.

Onde e como devo guardar este medicamento? - Conservar sob refrigeração, em temperatura entre 2°C e 8°C. Não congelar. Quando a reconstituição e a diluição são realizadas em condições assépticas, a solução de infusão de REMICADE (infliximabe) pode ser mantida em temperatura entre 2°C e 8°C, por até 24 horas.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

Características farmacológicas - O infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino, que se liga com alta afinidade a formas solúveis e transmembranais do fator de necrose tumoral alfa (TNFa), mas não à linfotoxina a (TNFß). O infliximabe inibe a atividade funcional do TNFa em vários tipos de bioensaios in vitro. O infliximabe previne o surgimento de doenças em camundongos transgênicos que desenvolvem poliartrite resultante de expressão constitutiva do TNFa humano e, quando administrado após o início da doença, promove a cura de articulações com erosão. In vivo, o infliximabe forma rapidamente complexos estáveis com o TNFa humano, um processo paralelo à perda de bioatividade do TNFa. Toxicologia pré-clínica: Infliximabe não produziu anticorpos com TNFa em espécies que não-humanos ou chimpanzés. Contudo, dados de segurança pré-clínicos convencionais com infliximabe são limitados. Em estudos de toxicidade reprodutiva, conduzidos em camundongos, utilizando anticorpos análogos que, seletivamente, inibem a atividade funcional do TNFa do camundongo, não houve indicação de prejuízo da função reprodutiva, toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade. Estudos de longos períodos não foram efetuados para avaliar o potencial carcinogênico de infliximabe. Estudos de tumorigenicidade em camundongos deficientes de TNFa não demonstraram aumento nos tumores, quando avaliados com indicadores de tumor e/ou promotores. Propriedades farmacodinâmicas: A avaliação histológica de biópsias de cólon obtida antes e 4 semanas após a administração de REMICADE (infliximabe) revelou redução substancial do TNFa detectável. O tratamento de pacientes com a doença de Crohn com REMICADE (infliximabe) também foi associado com redução substancial do marcador inflamatório sérico comumente elevado à proteína C-reativa (PCR). O número total de leucócitos no sangue periférico foi muito pouco afetado em pacientes tratados com REMICADE (infliximabe), embora alterações em linfócitos, monócitos e neutrófilos refletissem desvios dentro de intervalos normais. Células mononucleares de sangue periférico (PBMCs - peripheral blood mononuclear cells) de pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) não apresentaram diminuição das respostas proliferativas a estímulos em comparação com pacientes não-tratados. Não foram observadas alterações substanciais na produção de citocinas pelas PBMCs estimuladas, depois do tratamento com REMICADE (infliximabe). A análise de células mononucleares da lâmina própria obtida por biópsia de mucosa intestinal mostrou que o tratamento com REMICADE (infliximabe) provoca redução do número de células capazes de expressar o TNFa e a interferona gama. Estudos histológicos adicionais forneceram evidência de que o tratamento com REMICADE (infliximabe) reduz a infiltração de células inflamatórias em áreas afetadas do intestino e a presença de marcadores inflamatórios nesses sítios. Foram encontradas concentrações elevadas de TNFa nas articulações de pacientes com artrite reumatóide, que se correlacionam com atividade elevada da doença. Foram encontrados aumentos nas concentrações de TNFa nos tecidos/fluidos articulares e em lesões psoriásicas de pele, nos pacientes com artrite psoriásica. Na artrite reumatóide, o tratamento com REMICADE reduz a infiltração de células inflamatórias, em áreas inflamadas da articulação, bem como a expressão de moléculas mediadoras da adesão celular, a quimiotaxia e a degradação tecidual. Depois do tratamento com REMICADE (infliximabe), os pacientes apresentaram níveis reduzidos de interleucina 6 (IL-6) sérica e proteína C-reativa em comparação ao período basal. Os linfócitos do sangue periférico não apresentaram redução significativa em número ou em respostas proliferativas à estimulação mitogênica in vitro, quando comparados a células de pacientes não-tratados. Nos pacientes com psoríase, o tratamento com infliximabe resultou na diminuição da inflamação epidérmica e normalização da diferenciação queratinocítica na placa psoriásica. Propriedades farmacocinéticas: Infusões intravenosas únicas de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg de REMICADE (infliximabe) promoveram aumentos proporcionais à dose na concentração sérica máxima (Cmáx) e na área sob a curva de concentração versus tempo (AUC). O volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vd médio de 3 a 4,1 litros) não foi dependente da dose administrada e indica que REMICADE (infliximabe) é distribuído predominantemente no compartimento vascular. Não foi observada dependência da farmacocinética em relação ao tempo. As vias de eliminação para REMICADE (infliximabe) não foram caracterizadas. Não foram observadas diferenças importantes na depuração ou no volume de distribuição em subgrupos de pacientes distribuídos por idade, peso e função hepática ou renal. Não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes pediátricos e adultos com doença de Crohn. Em doses únicas de 3, 5 e 10 mg/kg, os valores farmacocinéticos médios para a Cmáx foram de 77, 118 e 277 µg/ml, respectivamente. A mediana da meia-vida nessas doses variou de 8 a 9,5 dias. Na maioria dos pacientes, o infliximabe foi detectado no soro, durante pelo menos 8 semanas após uma única infusão. Um pequeno acúmulo de infliximabe foi observado no soro, após a segunda dose do esquema habitual de 3 doses, e não houve acúmulo clinicamente relevante posteriormente. Na maioria dos pacientes com doença de Crohn fistulizante, o infliximabe foi detectado no soro por 12 semanas (variação de 4 a 28 semanas), após a administração do esquema de dose.

Resultados de eficácia - Artrite reumatóide: A segurança e a eficácia de REMICADE (infliximabe) foram avaliadas em dois estudos clínicos piloto, duplo-cegos, randomizados, multicêntricos: ATTRACT (Estudo Clínico Anti-TNF em Artrite Reumatóide com Terapia Concomitante) e ASPIRE (Estudo com Controle Ativo de Pacientes que Receberam Infliximabe para o tratamento de Artrite Reumatóide de Início Recente). Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de ácido fólico, corticosteróides orais (< 10 mg/dia) e/ou drogas antiinflamatórias não-esteroidais. Os endpoints primários foram: redução de sinais e sintomas, conforme avaliação pelos critérios do American College of Rheumatology (ACR) (ACR 20 para ATTRACT, referência ACR-N na semana 54 para ASPIRE); a prevenção de lesão estrutural; e a melhora na função física. Uma redução de sinais e sintomas foi definida como uma melhora de pelo menos 20% (ACR 20) em um número de articulações dolorosas e edemaciadas e em 3 dos 5 critérios seguintes: avaliação global do avaliador, avaliação global do paciente, medida funcional/incapacidade, escala de analogia visual de dor e velocidade de hemossedimentação ou proteína C-reativa. O ACR-N usa os mesmos critérios que o ACR 20, calculando-se a menor melhora percentual em número de articulações edemaciadas, o número de articulações dolorosas e a mediana dos 5 componentes restantes da resposta ACR. A lesão estrutural articular (erosões e estreitamento articular) em mãos e pés foi medida pela alteração em relação ao valor basal no escore Sharp, modificado por van der Heijde total (0 a 440). O Questionamento de Avaliação de Saúde (HAQ, escala de 0 a 3) foi usado para medir a alteração média do desempenho físico dos pacientes em relação aos escores basais com o tempo até a semana 102. O estudo clínico ATTRACT avaliou as respostas em 30 semanas (redução de sinais e sintomas), 54 semanas (prevenção da lesão estrutural) e 102 semanas (melhora no desempenho físico), em um estudo controlado com placebo de 428 pacientes com artrite reumatóide ativa, apesar do tratamento com metotrexato. Aproximadamente 50% dos pacientes estavam em uma classe funcional III. Os pacientes receberam placebo, 3 mg/kg ou 10 mg/kg de REMICADE (infliximabe) nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 4 ou 8 semanas, a partir de então. Todos os pacientes estavam recebendo doses estáveis de metotrexato (mediana de 15 mg/sem), durante 6 meses antes da inclusão, e deveriam permanecer com doses estáveis durante todo o estudo. Na semana 30, uma porcentagem maior de pacientes, em todos os grupos tratados com REMICADE (infliximabe), apresentou uma redução significativa de sinais e sintomas em comparação com metotrexato apenas (Tabela 1). Esta resposta foi observada a partir de 2 semanas e foi mantida durante as 192 semanas de tratamento (p < 0,001). Foi observada uma melhora no número de articulações edemaciadas e dolorosas, na avaliação de dor pelo paciente, na avaliação global do paciente e do avaliador sobre a doença, na rigidez matinal, na fadiga e PCR em todos os grupos de REMICADE (infliximabe) (p < 0,05). Graus maiores de resposta clínica (ACR 50 e ACR 70) foram observados em todos os grupos de REMICADE em 30, 54 e 102 semanas em comparação com o controle. A prevenção da lesão estrutural articular (erosões e estreitamento de espaço articular) foi observada em todos os grupos de REMICADE (infliximabe) em 54 semanas (Tabela 1), que foi observada a partir de 30 semanas e mantida até 102 semanas (p < 0,001). Na população em estudo, 53% de todos os pacientes de REMICADE (infliximabe), em comparação com 20% dos pacientes do grupo-controle, não tinham apresentado nenhuma piora definida como alteração < 0 em relação ao valor basal em escore total de Sharp, modificado por van der Heijde, na semana 54. Resultados semelhantes foram obtidos para os escores individuais (erosão e estreitamento de espaço articular). Além disso, foi também observada uma melhora maior em desempenho físico (HAQ) em 102 semanas, nos grupos tratados com REMICADE (infliximabe), em comparação com os controles (Tabela 1), a partir de 54 semanas (p < 0,001).

Tabela 1 - Efeitos sobre ACR 20%, lesão articular estrutural e desempenho físico

Infliximabea
3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Todos
Placeboa cd 8 sem cd 4 sem cd 8 sem cd 4 sem Infliximabe
(n = 88) (n = 86) (n = 86) (n = 87) (n = 81) (n = 340)

ACR 20 na
semana 30
Pacientes 88 86 86 87 81 340
avaliados
Pacientes 18 (20%) 43 (50%) 43 (50%) 45 (52%) 47 (58%) 178 (52%)
com resposta (%)b

Escore total de Sharp modificado por van der Heijde, alteração do valor basal até a semana 54b
Pacientes 64 71 71 77 66 285
avaliados
Média + DP 7,0 + 10,3 1,3 + 6,0 1,6 + 8,5 0,2 + 3,6 -0,7 + 3,8 0,6 + 5,9
Mediana 4,0 0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0
Intervalo (0,5, 9,9) (-1,5, 3,0) (-2,5, 3,0) (-1,5, 2,0) (-3,0, 1,5) (-1,8, 2,0)
interquartil
Pacientes sem 13 (20%) 34 (48%) 35 (49%) 37 (48%) 44 (67%) 150 (53%)
deterioração (%)b

Alteração em HAQ do valor basal com o tempo até a semana 102b ,c
Pacientes 88 86 85 87 81 339
avaliados
Média +DP 0,3 + 0,4 0,4 + 0,3 0,5 + 0,4 0,5 + 0,5 0,4 + 0,4 0,5 + 0,4
Mediana 0,1 0,3 0,3 0,4 0,3 0,4
Intervalo (0,0, 0,4) (0,1, 0,6) (0,1, 0,7) (0,2, 0,9) (0,1, 0,5) (0,1, 0,7)
interquartil

a Todos os pacientes (placebo e infliximabe) receberam metotrexato e folato concomitantes com alguns recebendo corticosteróides e/ou antiinflamatórios não-esteroidais.
b p < 0,001, para cada grupo de tratamento com infliximabe vs. controle.
C HAQ = Health Assesment Questionnaire - Questionário de Avaliação de Saúde - índice de incapacidade; valores maiores indicam menor incapacidade.


O estudo clínico ASPIRE avaliou respostas em 54 semanas em 1.004 pacientes com artrite reumatóide ativa inicial (< 3 anos de duração da doença), sem tratamento prévio com metotrexato. Os pacientes randomizados tinham uma idade mediana de 51 anos com duração mediana da doença de 0,6 anos e um número mediano de articulações edemaciadas e dolorosas de 19 e 31, respectivamente. Todos os pacientes receberam metotrexato (otimizado para 20 mg/semana na semana 8) e placebo, 3 mg/kg ou 6 mg/kg de infliximabe, nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas, a partir de então. Depois de 54 semanas de tratamento, as duas doses de infliximabe + metotrexato resultaram em maior melhora dos sinais e sintomas, de forma estatisticamente significativa, em comparação com metotrexato apenas, de acordo com a proporção de pacientes que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70. Nos grupos infliximabe + metotrexato, 15% dos pacientes atingiram uma resposta clínica importante vs. 8% dos pacientes tratados apenas com metotrexato (p = 0,003). No ASPIRE, mais de 90% dos pacientes apresentaram pelo menos duas radiografias para avaliação. A inibição da progressão do dano estrutural foi observada nas semanas 30 e 54 nos grupos infliximabe + metotrexato, em comparação com metotrexato apenas. Infliximabe + metotrexato interromperam a progressão de doença articular em mais pacientes, em comparação com metotrexato apenas, 97% vs. 86%, respectivamente. Infliximabe + metotrexato mantiveram um estado livre de erosão em uma proporção maior, de forma estatisticamente significativa, de pacientes do que o metotrexato isolado, 79% vs. 57%, respectivamente. Menos pacientes nos grupos infliximabe + metotrexato (48%) desenvolveram erosões em articulações não envolvidas em comparação com metotrexato isolado (59%). Os dois grupos de tratamento infliximabe apresentaram uma melhora significativamente maior, de forma estatisticamente significativa, em HAQ, em relação ao valor basal ponderado ao longo do tempo até a semana 54, em comparação com metotrexato apenas; 0,7 para infliximabe + metotrexato vs. 0,6 para metotrexato apenas (p < 0,001). Não houve piora no escore resumido de componente mental SF-36. Espondilite anquilosante: O estudo clínico piloto foi um estudo duplo-cego, controlado com placebo, multicêntrico, que avaliou infliximabe em 70 pacientes com espondilite anquilosante ativa grave. Durante a fase duplo-cega de 3 meses, os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6 (35 pacientes em cada grupo). Começando na semana 12, os pacientes do grupo placebo foram trocados para infliximabe, e todos os pacientes subseqüentemente receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 6 semanas até a semana 54. Os resultados deste estudo foram semelhantes aos observados em 8 estudos adicionais, iniciados por investigadores, incluindo 169 pacientes com espondilite anquilosante ativa. O tratamento com infliximabe resultou em melhora de sinais e sintomas, conforme avaliação pelo Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) - Índice Bath de Atividade de Doença Espondilite Anquilosante -, em que 57% dos pacientes tratados com infliximabe atingiram uma redução de pelo menos 50% do escore BASDAI em relação ao valor basal, em comparação com 9% dos pacientes do grupo placebo (p < 0,01). A melhora foi observada a partir da semana 2 e foi mantida até a semana 54. O desempenho físico foi avaliado usando o Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) e o SF-36, em comparação com os pacientes do grupo placebo. Os pacientes tratados com infliximabe apresentaram melhora significativamente maior na semana 12 em BASFI e no escore resumido do componente físico do SF-36. Essas melhoras foram mantidas até a semana 54. Artrite psoriásica: Foram estudadas a eficácia e a segurança em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, que avaliou infliximabe em 104 pacientes com artrite psoriásica poliarticular. Durante a fase duplo-cega de 16 semanas, os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6 e 14 (52 pacientes em cada grupo). Começando na semana 16, os pacientes do grupo placebo foram trocados para infliximabe e todos os pacientes subseqüentemente receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas até a semana 46. O tratamento com infliximabe resultou em melhora de sinais e sintomas, conforme avaliação pelos critérios do ACR, sendo que 65% dos pacientes tratados com infliximabe atingiram ACR 20 na semana 16, em comparação com 10% dos pacientes tratados com placebo (p < 0,01). A resposta foi semelhante, independente do uso concomitante de metotrexato. Foi observada melhora (ACR 20 e 50) a partir da semana 2, que foi mantida até a semana 50 (ACR 20, 50 e 70). Na semana 16, o grupo de tratamento infliximabe apresentava um DAS28 (Escore de Atividade de Doença) médio de 3,0 (um DAS28 < 3,2 é considerado indicativo de baixa atividade de doença), enquanto não se observou nenhuma alteração no grupo de tratamento com placebo (p < 0,01). No final da semana 50, os dois grupos de indivíduos apresentavam escores DAS28 semelhantes, indicando que os indivíduos tratados com infliximabe mantiveram o escore DAS28 ao longo do tempo, enquanto os tratados com placebo apresentaram uma redução de DAS28, apenas depois do cruzamento para o tratamento com infliximabe. O total dos que responderam em DAS28 foi de 88,5% no grupo infliximabe na semana 16, em comparação com 25% no grupo placebo (p < 0,01). Os critérios de resposta de artrite psoriásica (PsARC) apresentaram rápida melhora. Na semana 2, 56% dos pacientes no grupo infliximabe apresentaram melhora vs. 17% dos indivíduos no grupo placebo (p < 0,01). Os resultados da semana 16 apresentaram uma resposta de 75% em indivíduos tratados com infliximabe em comparação com 21% nos indivíduos do grupo placebo (p < 0,01). Reduções em parâmetros de atividade periférica características de artrite psoriásica (como número de articulações edemaciadas, número de articulações dolorosas/doloridas, dactilite e presença de entesopatia) foram observadas nos pacientes tratados com infliximabe. Em um subgrupo de pacientes com valor basal de PASI (Psoriasis Area and Severity Index - Índice de Área e Gravidade de Psoríase) 2,5, foi atingida melhora acentuada de PASI na semana 16, com 68% (15/22) dos pacientes tratados com infliximabe apresentando melhora de pelo menos 75% em relação ao valor basal vs. 0% (0/16) dos pacientes tratados com placebo; a melhora foi mantida até a semana 50. Pacientes tratados com infliximabe apresentaram melhora de desempenho físico de acordo com avaliação por HAQ (alteração média desde o período basal até a semana 16 de 0,6 vs. 0 para pacientes tratados com placebo). A melhora foi mantida até a semana 50. Psoríase: A eficácia de infliximabe foi avaliada em dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos: SPIRIT e EXPRESS. Os pacientes dos dois estudos apresentavam psoríase em placas (área de superfície corporal [ASC] > 10% e índice de área e gravidade de psoríase [PASI] > 12). O endpoint primário nos dois estudos foi a porcentagem de pacientes que atingiram melhora > 75% de PASI na semana 10 em relação ao valor basal. Os que apresentaram resposta acentuada foram identificados como pacientes que atingiram melhora de PASI > 90% em relação ao valor basal. O SPIRIT avaliou a eficácia da terapia de indução com infliximabe em 249 pacientes com psoríase em placa que tinham recebido anteriormente PUVA ou terapia sistêmica. Os pacientes receberam 3 ou 5 mg/kg de infliximabe ou infusões de placebo nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes com escore de PGA > 3 foram candidatos para receber uma infusão adicional do mesmo tratamento na semana 26. A proporção de pacientes com melhora de PASI > 75% em relação ao valor basal (PASI 75) na semana 10 foi de 71,7% no grupo com 3 mg/kg de infliximabe, 87,9% no grupo com 5 mg/kg de infliximabe e 5,9% no grupo placebo (p < 0,001 para cada grupo infliximabe vs. placebo comparativo). Na semana 10, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com infliximabe (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%) atingiu uma resposta acentuada (melhora > 90% do PASI em relação ao valor basal) em comparação com os pacientes tratados com placebo (2,0%). No grupo 3 mg/kg, 60,6% dos pacientes mantiveram a resposta até a semana 14 e 75,3% dos pacientes no grupo 5 mg/kg mantiveram a resposta até a semana 18. Na semana 26, 20 semanas depois da última dose de indução, 30% dos pacientes no grupo 5 mg/kg e 13,8% dos pacientes no grupo 3 mg/kg estavam no grupo de resposta PASI 75, sugerindo a necessidade de uma terapia de manutenção. A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada com o DLQI. O DLQI basal mediano foi de 12. A alteração mediana na semana 10 em relação ao valor basal de DLQI foi -8,0 e -10,0 para os grupos infliximabe 3 mg/kg e 5 mg/kg, respectivamente, em comparação com 0,0 no grupo placebo (p < 0,001 para todos com infliximabe vs. placebo comparativo), demonstrando uma melhora substancial na qualidade de vida para pacientes que receberam terapia com infliximabe. O EXPRESS avaliou a eficácia da terapia de indução e manutenção com infliximabe em 378 pacientes com psoríase em placa que eram candidatos para fototerapia ou terapia sistêmica. Os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou infusões de placebo nas semanas 0, 2 e 6, seguidas por terapia de manutenção a cada 8 semanas até a semana 22 no grupo placebo e até a semana 46 no grupo infliximabe. Na semana 24, o grupo placebo cruzou para terapia de indução com infliximabe (5 mg/kg), seguida por terapia de manutenção com infliximabe (5 mg/kg). No EXPRESS, a ASC basal mediana foi de 29%, o escore PASI basal mediano foi de 21,1 e a maioria dos pacientes (89,9%) apresentava um escore de PGA moderado, acentuado ou grave. Uma porcentagem de 71,4% dos pacientes tinha recebido terapia prévia com PUVA, metotrexato, ciclosporina ou acitretina. Na semana 10, 80,4% do grupo infliximabe atingiu resposta PASI 75 em comparação com uma porcentagem de 2,6% no grupo placebo (p < 0,001). O tempo mediano até atingir PASI 75 ficou entre 2 e 6 semanas. A melhora de PASI foi constante entre os subgrupos, definidos por demografia basal, características clínicas da doença e história de medicação para psoríase. Respostas acentuadas (PASI 90) na semana 10 foram atingidas por 57,1% do grupo infliximabe em comparação com 1,3% no grupo placebo (p < 0,001). A resposta foi mantida até a semana 24, período controlado com placebo. As porcentagens de resposta PASI até a semana 50 são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2 - Resumo de resposta PASI até a semana 50 por visita EXPRESS

Placebo Infliximabe
5 mg/kg (na semana 24) Infliximabe 5 mg/kg Valor de p
Semana 2
N 77 298
> 90% melhora 0 (0,0%) 3 (1,0%)
> 75% melhora 0 (0,0%) 16 (5,4%)
> 50% melhora 3 (3,9%) 106 (35,6%)

Semana 6
N 77 295
> 90% melhora 1 (1,3%) 94 (31,9%)
> 75% melhora 4 (5,2%) 184 (62,4%)
> 50% melhora 6 (7,8%) 264 (89,5%)

Semana 10
N 77 301

> 90% melhora 1 (1,3%) 172 (57,1%) < 0,001
> 75% melhora 2 (2,6%) 242 (80,4%) < 0,001
> 50% melhora 6 (7,8%) 274 (91,0%)

Semana 24
N 77 276

> 90% melhora 1 (1,3%) 161 (58,3%) < 0,001
> 75% melhora 3 (3,9%) 227 (82,2%) < 0,001
> 50% melhora 5 (6,5%) 248 (89,9%)

Semana 50
N 68 281
> 90% melhora 34 (50,0%) 127 (45,2%)
> 75% melhora 52 (76,5%) 170 (60,5%)
> 50% melhora 61 (89,7%) 193 (68,7%)


Na semana 10, 82,9% dos pacientes do grupo infliximabe atingiram escore de PGA de mínimo ou ausente em comparação com 3,9% dos pacientes do grupo placebo (p < 0,001). Os escores de PGA nas semanas 6, 10, 24 e 50 são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3 - Resumo de escores de PGA até a semana 50 por visita EXPRESS

Placebo
Infliximabe
5 mg/kg Infliximabe
(na semana 24) 5 mg/ kg Valor de p
Semana 2
N 77 298
PGA ausente (0) ou mínimo (1) 3 (3,9%) 59 (19,8%)

PGA ausente (0), mínimo (1) 9 (11,7%) 208 (69,8%)
ou leve (2)

Semana 6
N 77 295
PGA ausente (0) ou mínimo (1) 2 (2,6%) 205 (69,5%)
PGA ausente (0), mínimo (1) 16 (20,8%) 272 (92,2%)
ou leve (2)

Semana 10
N 77 292
PGA ausente (0) ou mínimo (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%) < 0,001
PGA ausente (0), mínimo (1) 14 (18,2%) 275 (94,2%) < 0,001
ou leve (2)

Semana 24
N 77 276
PGA ausente (0) ou mínimo (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%) < 0,001
PGA ausente (0), mínimo (1) 15 (19,5%) 246 (89,1%) < 0,001
ou leve (2)

Semana 50
N 68 281
PGA ausente (0) ou mínimo (1) 46 (67,6%) 149 (53,0%)
PGA ausente (0), mínimo (1) 59 (86,8%) 189 (67,3%)
ou leve (2)


O valor basal mediano de DLQI foi de 12,5. Os valores basais médios foram de 45,6 para o componente físico de SF-36 e 45,7 para o componente mental. A qualidade de vida melhorou significativamente em comparação com o placebo nas semanas 10 e 24, quando avaliada por DLQI e SF-36. O escore basal mediano de NAPSI para psoríase ungueal foi de 4, e o número mediano de unhas envolvidas com psoríase foi de 10. Os pacientes tratados com infliximabe apresentaram uma melhora evidente na psoríase ungueal, em relação ao período basal, em comparação com pacientes tratados com placebo, conforme aferição pelo escore de NAPSI e pela redução do número de unhas envolvidas. Doença de Crohn: A segurança e a eficácia de doses únicas e múltiplas de REMICADE (infliximabe) foram avaliadas em dois estudos duplo-cegos e controlados com placebo, que incluíram pacientes com doença de Crohn moderada a grave (Índice de Atividade de Doença de Crohn (CDAI) > 220 < 400), com uma resposta inadequada às terapias convencionais prévias. O uso concomitante de doses estáveis de terapias convencionais foi permitido e 92% dos pacientes continuaram a receber essas medicações. No estudo clínico de dose única com 108 pacientes, 22/27 (81%) dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) que receberam uma dose de 5 mg/kg atingiram uma resposta clínica (redução do CDAI em > 70 pontos) vs. 4/25 (16%) dos pacientes tratados com placebo (p < 0,001). Também na semana 4, 13/27 (48%) dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) atingiram uma remissão clínica (CDAI < 150) vs. 1/25 (4%) dos pacientes tratados com placebo. No estudo clínico com doses múltiplas, 573 pacientes receberam 5 mg/kg na semana 0 e, então, foram randomizados para um de três grupos de tratamento; o grupo de manutenção com placebo recebeu placebo nas semanas 2 e 6 e depois a cada 8 semanas; o grupo de manutenção 5 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 e depois a cada 8 semanas; e o grupo de manutenção 10 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 e depois 10 mg/kg a cada 8 semanas. Os pacientes, em resposta na semana 2 foram randomizados e analisados separadamente daqueles que não apresentaram resposta. Na semana 2, 58% (335/573) dos pacientes apresentavam resposta clínica (redução em CDAI > 25% e > 70 pontos). Uma proporção significativamente maior de pacientes, nos grupos de manutenção 5 mg/kg e 10 mg/kg, atingiu remissão clínica na semana 30 em comparação com os pacientes no grupo de manutenção com placebo. Os pacientes nos grupos de manutenção com infliximabe apresentaram um tempo significativamente maior até a perda de resposta do que os pacientes no grupo de manutenção com placebo (p < 0,001). O tempo mediano até a perda de resposta foi de 46 semanas, no grupo de tratamento combinado de manutenção com infliximabe vs. 19 semanas no grupo de manutenção com placebo. Os pacientes, que atingiram uma resposta e subseqüentemente a perderam, foram candidatos a receber infliximabe em uma dose 5 mg/kg maior do que a dose para a qual tinham sido randomizados. Oitenta e nove por cento (50/56) dos pacientes que perderam a resposta clínica com administração de manutenção de infliximabe 5 mg/kg a cada oito semanas responderam a uma infusão de 10 mg/kg de infliximabe. Na semana 30, foi observada uma melhora significativa das medidas de qualidade de vida no IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - Questionário de Doença Inflamatória Intestinal) e escores SF-36 (p > 0,001) nos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe). Para pacientes que receberam corticosteróides no período basal, a proporção desses pacientes em remissão clínica e que não estavam recebendo corticosteróides na semana 30 foi de 31% para o grupo de manutenção 5 mg/kg e 37% para o grupo de manutenção 10 mg/kg, em comparação com 11% dos pacientes no grupo de manutenção com placebo (p = 0,001 para os grupos de manutenção 5 e 10 mg/kg). A dose mediana de corticosteróides (20 mg/dia) foi reduzida para 10 mg/dia no grupo de manutenção com placebo e 0 mg/dia nos grupos combinados de manutenção com infliximabe na semana 30, indicando que pelo menos 50% dos pacientes do grupo de manutenção com infliximabe conseguiram descontinuar o uso de esteróides. Na semana 10, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos de manutenção com infliximabe combinados (31%) teve cicatrização da mucosa, em comparação com os pacientes no grupo placebo (0%, p = 0,010). Os resultados foram semelhantes na semana 54. A segurança e a eficácia também foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, incluindo 94 pacientes com doença de Crohn fistulizante, com fístulas de pelo menos 3 meses de duração. Trinta e um desses pacientes foram tratados com REMICADE (infliximabe) 5 mg/kg. Aproximadamente 93% dos pacientes tinham recebido antibiótico ou terapia imunossupressora anteriormente. O uso concomitante de doses estáveis de terapias convencionais foi permitido e 83% dos pacientes continuaram a receber pelo menos uma dessas medicações. Os pacientes receberam três doses de placebo ou REMICADE (infliximabe) nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes foram acompanhados durante até 26 semanas. O endpoint primário foi a proporção de pacientes que apresentaram uma resposta clínica definida como uma redução > 50% em relação ao valor basal em número de fístulas drenadas com uma suave compressão realizada em pelo menos duas visitas consecutivas (com intervalo de 4 semanas entre si), sem um aumento da medicação ou cirurgia para doença de Crohn. Sessenta e oito por cento (21/31) dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe), que receberam um esquema de administração de 5 mg/kg, atingiram uma resposta clínica vs. 26% (8/31) dos pacientes tratados com placebo (p = 0,002). O tempo mediano até o início da resposta no grupo tratado com REMICADE (infliximabe) foi de 2 semanas. A duração mediana de resposta foi de 12 semanas. Além disso, o fechamento de todas as fístulas foi atingido em 55% dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) em comparação com 13% dos tratados com placebo (p = 0,001). A segurança e a eficácia de infusões repetidas de infliximabe em pacientes com doença de Crohn fistulizante foram estudadas em um estudo clínico de um ano. Trezentos e seis pacientes receberam 3 doses de 5 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6. Entre os pacientes randomizados no período basal, 87% tinham fístulas perianais, 14% tinham fístulas abdominais e 9% tinham fístulas retrovaginais. O escore CDAI mediano foi de 180. Cento e noventa e cinco pacientes que responderam às 3 doses (para definição de resposta, ver descrição de endpoint primário para o estudo apresentado) foram randomizados na semana 14 para receber placebo ou 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas até a semana 46. Na semana 14, 65% (177/273) dos pacientes randomizados estavam em resposta para fístulas. Os pacientes randomizados para manutenção com infliximabe apresentaram um tempo significativamente mais prolongado até a perda de resposta para fístulas em comparação com o grupo de manutenção com placebo (p < 0,001). O tempo mediano até a perda de resposta foi de > 40 semanas no grupo infliximabe, em comparação com 14 semanas no grupo placebo. Na semana 54, 38% (33/87) dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) não apresentavam fístulas com drenagem, em comparação com 22% (20/90) dos pacientes tratados com placebo (p = 0,02). O grupo infliximabe apresentou melhora maior no escore CDAI em relação ao valor basal, em comparação com o placebo (p = 0,04). Os pacientes que atingiram uma resposta de fístula e subseqüentemente perderam a resposta foram candidatos a receber terapia de manutenção com REMICADE (infliximabe) em uma dose 5 mg/kg maior do que aquela para a qual tinham sido randomizados. Dos pacientes em manutenção com placebo, 66% (25/38) responderam a 5 mg/kg de REMICADE (infliximabe) e 57% (12/21) dos pacientes em manutenção com REMICADE (infliximabe) responderam a 10 mg/kg. Em comparação à manutenção com placebo, pacientes com REMICADE (infliximabe) tiveram uma tendência a um número menor de internações. Doença de Crohn ativa em pacientes de faixa etária pediátrica: Dados preliminares de eficácia de um estudo farmacocinético multicêntrico, cego para dose, dose única, randomizado, envolvendo 21 pacientes de faixa etária pediátrica (com idades de 11 a 17 anos) com doença de Crohn ativa (CDAI mediano de 322 no período basal) apresentaram evidência clínica de uma redução de atividade da doença com doses de 1,5 e 10 mg/kg. A resposta a uma única infusão em geral ocorreu dentro de uma semana e resultou em redução mediana de CDAI de 112 pontos; a melhora foi geralmente mantida até 8 semanas e o tratamento foi bem tolerado. Colite ou retocolite ulcerativa: A segurança e a eficácia do infliximabe foram avaliadas em dois estudos clínicos controlados com placebo, duplo-cegos, randomizados (ACT1 e ACT2), que incluíram pacientes adultos com colite ou retocolite ulcerativa moderada a gravemente ativa (escore Mayo 6 a 12, subescore de endoscopia > 2), com resposta inadequada às terapias convencionais [corticosteróides orais, aminossalicilatos e/ou imunomoduladores [6-MP, AZA]). Doses estáveis concomitantes de aminossalicilatos orais, corticosteróides e/ou agentes imunomoduladores foram permitidas. Nos dois estudos, os pacientes foram randomizados para receber placebo, 5 mg/kg de infliximabe ou 10 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22. A redução de corticosteróides foi permitida depois da semana 8. Nos dois estudos, uma porcentagem significativamente maior de pacientes nos grupos infliximabe estava apresentando resposta clínica e remissão clínica na semana 8, quando comparados com placebo. Além disso, tanto no ACT1 quanto no ACT2, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com 5 mg/kg ou 10 mg/kg de infliximabe apresentou resposta clínica e remissão clínica na semana 30 em comparação ao tratamento com placebo. Além disso, a proporção de pacientes com resposta sustentada (isto é, com resposta clínica na semana 8 e também na semana 30) nos grupos infliximabe foi de pelo menos o dobro da proporção no grupo placebo. Os resultados das semanas 8 e 30 são mostrados na Tabela 4. Dos pacientes tratados com corticosteróides no período basal, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos tratados com infliximabe estava em remissão clínica na semana 30 e foi capaz de descontinuar os corticosteróides em comparação com os pacientes tratados com placebo (22,3% vs. 7,2%, respectivamente, ver Tabela 4). Além disso, nas semanas 8 e 30, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos com 5 mg/kg e 10 mg/kg nos estudos ACT1 e ACT2 atingiu cicatrização da mucosa em comparação com os pacientes que receberam placebo. A proporção de indivíduos com cicatrização de mucosa foi semelhante entre os dois grupos de dose com infliximabe nos dois estudos (ver Tabela 4). O infliximabe melhora a qualidade de vida, o que foi confirmado por melhora estatística e clinicamente significativa nas medidas específicas de doença, IBDQ, e também por melhora no formulário abreviado de 36 itens SF-36. Do período basal até a semana 30, nos dados agrupados dos estudos ACT1 e ACT2, o número médio de internações foi 50% menor no grupo de tratamento combinado com infliximabe do que no grupo de tratamento com placebo (9 vs. 18 internações por 100 indivíduos, p = 0,005). Nenhuma diferença notável foi observada entre os grupos de tratamento com 5 mg/kg e 10 mg/kg de infliximabe.

Tabela 4 - Efeitos sobre resposta clínica, remissão clínica e cicatrização de mucosa nas semanas 8 e 30. Dados combinados de ACT1 e 2

Infliximabe
Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Combinados
Indivíduos randomizados 244 242 242 484

Porcentagem de indivíduos em resposta clínica e resposta sustentada
Resposta clínica na semana 8a 33,2% 66,9% 65,3% 66,1%
Resposta clínica na semana 30a 27,9% 49,6% 55,4% 52,5%
Resposta sustentada (resposta 19,3% 45,0% 49,6% 47,3%
clínica nas semanas 8 e 30)a

Porcentagem de indivíduos em remissão clínica, remissão sustentada e em remissão sem corticosteróides
Remissão clínica na semana 8a 10,2% 36,4% 29,8% 33,1%
Remissão clínica na semana 30a 13,1% 29,8% 36,4% 33,1%
Remissão sustentada (em 5,3% 19,0% 24,4% 21,7%
remissão nas semanas 8 e 30)a
Indivíduos randomizados com 139 130 139 269
corticosteróides no período basal
Indivíduos sem corticosteróides 7,2% 21,5% 23,0% 22,3%
e em remissão clínica
na semana 30b

Porcentagem de indivíduos com cicatrização da mucosa
Cicatrização de mucosa na 32,4% 61,2% 60,3% 60,7%
semana 8a
Cicatrização de mucosa 27,5% 48,3% 52,9% 50,6%
na semana 30a

a p < 0,001, para cada grupo de tratamento com infliximabe vs. placebo.
b p < 0,001, para cada grupo de tratamento com infliximabe vs. placebo.


Indicações - Artrite reumatóide: REMICADE (infliximabe) é uma 'Terapia anti-reumática controladora da doença' (DCART - disease-controlling anti-rheumatic therapy) indicada para: redução de sinais e sintomas, prevenção de lesão articular estrutural (erosões e estreitamento do espaço articular), e melhora do desempenho físico em pacientes com doença ativa já tratados com metotrexato (artrite reumatóide estabelecida), e em pacientes com doença ativa ainda não-tratados com metotrexato (artrite reumatóide inicial). Espondilite anquilosante: REMICADE (infliximabe) é indicado para: redução dos sinais e sintomas e melhora da função física em pacientes com doença ativa. Doença de Crohn: REMICADE (infliximabe) é indicado para o tratamento da doença de Crohn de moderada à grave para: redução de sinais e sintomas, indução e manutenção da remissão clínica, indução da cicatrização da mucosa, e melhora da qualidade de vida em pacientes com resposta inadequada às terapias convencionais. REMICADE permite a redução ou suspensão do uso de corticosteróides pelos pacientes. Doença de Crohn fistulizante: REMICADE (infliximabe) é indicado para: redução no número de fístulas enterocutâneas com drenagem e fístula retovaginal e manutenção da fístula cicatrizada, redução dos sinais e sintomas, e melhora da qualidade de vida em pacientes com doença de Crohn fistulizante. Artrite psoriásica: REMICADE (infliximabe) é indicado para: redução dos sinais e sintomas nos pacientes com artrite psoriásica ativa que tiveram resposta inadequada às drogas modificadoras da doença (DMARDs), melhora da função física, e redução da psoríase medida por PASI (um indicador que combina a avaliação do sintoma e a área do corpo) em pacientes com artrite psoriásica ativa. Psoríase: REMICADE (infliximabe) é indicado para: redução dos sinais e sintomas da psoríase e melhora da qualidade de vida em pacientes com psoríase de moderada a grave, para aqueles que a fototerapia ou tratamento sistêmico convencional foram inadequados ou impróprios. Colite ou retocolite ulcerativa: Em 95% dos casos de colite ulcerativa, a inflamação envolve o reto e se estende proximalmente, de uma maneira contínua, por uma distância variável (retocolite ulcerativa). REMICADE (infliximabe) é indicado para: redução dos sinais e sintomas, indução e manutenção da remissão clínica, indução da cicatrização da mucosa, melhora da qualidade de vida, redução ou descontinuação do uso de corticosteróides, e redução da hospitalização relacionada à colite ulcerativa em pacientes com colite ou retocolite ulcerativa ativa com resposta inadequada aos tratamentos convencionais.

Contra-indicações - REMICADE (infliximabe) é contra-indicado em pacientes com: hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto ou a proteínas murinas, infecções graves como tuberculose, sepse, abscessos e infecções oportunistas, e insuficiência cardíaca moderada ou grave (NYHA - New York Heart Association - de classe funcional III/IV) (ver Advertências e Reações adversas).

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto - REMICADE (infliximabe) destina-se ao uso intravenoso em adultos. Preparação e administração: 1. Calcular a dose e o número de frascos necessários de REMICADE (infliximabe). Cada frasco contém 100 mg de infliximabe. Calcular o volume total necessário de solução de REMICADE (infliximabe) reconstituída. 2. Reconstitua cada frasco de REMICADE (infliximabe) com 10 ml de água para injeção, usando uma seringa equipada com agulha de calibre 21 (0,8 mm) ou menor. Cada ml de solução reconstituída contém 10 mg de infliximabe. Retire o revestimento da tampa do frasco e limpe com álcool a 70%. Introduza a agulha da seringa no frasco através do centro da rolha de borracha e direcione o jato de água para a injeção para a parede de vidro do frasco. Não use o frasco se não houver vácuo. Mexa suavemente a solução, rodando o frasco para dissolver o pó liofilizado. Evite agitação vigorosa ou prolongada. Não agite. É comum a formação de espuma na solução reconstituída. Deixe que a solução reconstituída permaneça em repouso por 5 minutos. Verifique se a solução é incolor a amarelada e opalescente. A solução pode desenvolver algumas partículas translúcidas finas, porque o infliximabe é uma proteína. Não administre se houver partículas opacas, alteração de cor ou presença de outras partículas estranhas. 3. Dilua o volume total da dose da solução reconstituída de REMICADE (infliximabe) em 250 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v para infusão. Isto pode ser realizado retirando-se da bolsa ou frasco um volume de cloreto de sódio a 0,9% p/v igual ao volume de REMICADE (infliximabe) reconstituído a ser introduzido. Introduza lentamente o volume total da solução de REMICADE (infliximabe) reconstituída no frasco ou na bolsa de 250 ml para a infusão. Misture suavemente. 4. Administre a solução para infusão em período não inferior a 2 horas (não mais que 2ml/min). Use um equipo de infusão com filtro interno, estéril, não-pirogênico, com

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