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Bula Medicamento - Pegasys


Pegasys®

Alfapeginterferona 2a

Agente antiviral

Uso adulto


Forma farmacêutica, via de administração e apresentação - Solução injetável: Via subcutânea. Caixa com 1 seringa preenchida contendo dose única de 180 mcg de alfapeginterferona 2a em 0,5 ml.

Composição - Cada seringa preenchida de 0,5 ml de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) 180 mcg contém: Ingrediente ativo: Alfapeginterferona 2a 180 mcg. Excipientes: Cloreto de sódio, polissorbato 80, álcool benzílico, acetato de sódio, ácido acético, água para injeção.

Informações ao paciente - Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico. Ação do medicamento: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) possui as atividades antivirais e antiproliferativas in vitro da alfainterferona 2a. A interferona efetua sua ligação aos receptores específicos sobre a superfície da célula, iniciando um caminho complexo de sinalização intracelular e a rápida iniciação da transcrição de genes. Os genes estimulados pela interferona modulam muitos efeitos biológicos, incluindo inibição da multiplicação do vírus em células infectadas, inibição da proliferação celular e modulação do sistema imunológico (sistema de defesa). O tempo estimado para o início da ação farmacológica de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) é entre 24 e 36 horas após a sua aplicação. Indicações do medicamento: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) está indicado para: Hepatite crônica B: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) está indicado para o tratamento de hepatite crônica B tanto na forma HBeAg-positiva como HBeAg-negativa em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença hepática compensada e com evidência de replicação viral e inflamação hepática. Hepatite crônica C: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) isolado ou em combinação com ribavirina está indicado para o tratamento de hepatite crônica C em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença hepática compensada e em pacientes que falharam em obter resposta virológica sustentada após tratamento prévio com alfainterferona combinada ou não a ribavirina. Co-infecção HCV-HIV: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) isolado ou em combinação com ribavirina está indicado para o tratamento de hepatite crônica C em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença hepática compensada co-infectados pelo HIV e clinicamente estáveis. Riscos do medicamento: Contra-indicações: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) é contra-indicado em: pacientes com hipersensibilidade conhecida às alfainterferonas, a produtos derivados de Escherichia coli, ao polietilenoglicol ou a qualquer componente do produto; pacientes com hepatite auto-imune; pacientes com cirrose descompensada; pacientes cirróticos com HIV e HCV e escore Child-Pugh igual ou superior a 6; neonatos e crianças até 3 anos de idade. A terapia de combinação com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina não deve ser usada em mulheres que estejam grávidas. Favor consultar as informações de bula da ribavirina quando Pegasys® (alfapeginterferona 2a) for usado em combinação com ribavirina. Precauções e advertências: O tratamento com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) isolado ou em terapia de combinação Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina deve ser realizado sob a supervisão de um médico qualificado e poderá causar efeitos adversos moderados a graves sendo necessária redução de dose, interrupção temporária ou descontinuação permanente da terapia. Antes do início do tratamento com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou da terapia de combinação Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina, recomenda-se que todos os pacientes sejam submetidos a testes laboratoriais padrão. Após o início da terapia, estes testes devem ser realizados periodicamente a intervalos regulares. Favor consultar também as informações de bula da ribavirina quando Pegasys® (alfapeginterferona 2a) for usado em combinação com ribavirina. Os tratamentos com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina associaram-se à diminuição tanto da contagem total de glóbulos brancos como da contagem de neutrófilos (subtipo de glóbulo branco), iniciando-se geralmente dentro das duas primeiras semanas de tratamento. Nos estudos clínicos, a diminuição progressiva após 4 a 8 semanas de tratamento foi infreqüente. A redução da dose ou a interrupção da terapia é recomendada, a critério médico, quando houver uma queda significativa do número de glóbulos brancos. Assim, o acompanhamento do tratamento por um médico é fundamental. Os tratamentos com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina associaram-se também à diminuição da contagem de plaquetas. Estas retornaram aos níveis pré-tratamento durante o período de observação após a interrupção da medicação. A redução de dose ou a interrupção da terapia é recomendada, a critério médico, quando houver uma queda significativa do número de plaquetas. Assim, o acompanhamento do tratamento por um médico é fundamental. Anemia foi observada em 13% dos pacientes tratados em estudos com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina 1.000 mg ou 1.200 mg/dia durante 48 semanas e 3% dos pacientes tratados em estudos com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina 800 mg/dia durante 24 semanas. A queda máxima nos glóbulos vermelhos ocorreu dentro das quatro primeiras semanas de terapia com ribavirina. Em caso de qualquer alteração do estado cardiovascular, a terapia com ribavirina deve ser interrompida. Favor consultar as informações da bula de ribavirina. Febre pode estar associada com uma síndrome semelhante à gripe comumente relatada durante a terapia com interferona. No entanto, outras causas de febre persistente devem ser descartadas, particularmente em pacientes com baixa contagem de glóbulos brancos. Infecções sérias têm sido relatadas (bacterianas, virais, fúngicas) durante o tratamento com alfainterferonas, incluindo Pegasys® (alfapeginterferona 2a). Deve-se iniciar imediatamente uma terapia antiinfecciosa apropriada e, a critério médico, considerar a descontinuação da terapia. Exacerbação de doença auto-imune foi observada em pacientes que receberam alfainterferona. Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina devem ser usados com cautela em pacientes com doenças auto-imunes. O uso de alfainterferonas tem sido associado à exacerbação ou ao desencadeamento de psoríase. Pegasys® (alfapeginterferona 2a) isolado ou em combinação com ribavirina deve ser usado com cautela em pacientes com psoríase e, no caso de aparecimento ou piora de lesões psoriáticas, deve-se considerar a interrupção da terapia a critério médico. De forma semelhante ao constatado com outras interferonas, Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina podem causar ou agravar doença na tireóide. A interrupção da terapia deve ser considerada, a critério médico, em pacientes cuja anormalidade da tireóide não pode ser tratada adequadamente. Foram observadas alterações na taxa de glicose do sangue e diabetes mellitus em pacientes tratados com alfainterferonas. Os pacientes com estas condições que não conseguem ser efetivamente controlados através da medicação, não devem iniciar Pegasys® (alfapeginterferona 2a) isoladamente nem terapia combinada Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina. Os pacientes que desenvolvem estas condições durante o tratamento e não conseguem ser controlados através de medicação específica, a critério médico, devem interromper a terapia com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina. Reações psiquiátricas graves podem ocorrer nos pacientes recebendo terapia com interferonas, incluindo Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina. Pacientes devem ser informados quanto à possibilidade de desenvolvimento de depressão antes do início da terapia com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina, e devem relatar imediatamente qualquer sinal ou sintoma de depressão. Em casos graves e a critério médico, a terapia deve ser interrompida, devendo ser procurada uma avaliação psiquiátrica. De forma semelhante ao constatado com outras interferonas, alterações na retina (parte posterior do olho e essencial à visão), que podem resultar em perda de visão, foram relatadas após o tratamento com Pegasys® (alfapeginterferona 2a). Pacientes com doenças oculares preexistentes devem realizar exame oftalmológico periódico durante o tratamento com alfainterferonas. Todo paciente que apresentar queixa de diminuição ou perda da visão deve ser submetido a exame oftalmológico imediato. A critério médico, Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina devem ser descontinuados em pacientes que desenvolvam um novo distúrbio oftalmológico ou o agravamento de um distúrbio já existente. Ocorrências cardiovasculares, como pressão alta, arritmia, falha da função do coração, dor no peito e infarto, têm sido associadas às terapias com interferonas, incluindo Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina. Caso seja constatada qualquer deterioração do estado cardiovascular, a critério médico, a terapia deve ser interrompida. Favor consultar as informações da bula de ribavirina. Reações alérgicas agudas e sérias foram raramente observadas durante a terapia com alfainterferona. Caso tal reação ocorra durante o tratamento com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina, deve-se interromper o tratamento e instituir imediatamente tratamento medicamentoso adequado. De forma semelhante ao constatado com outras alfainterferonas, sintomas pulmonares, incluindo casos fatais, foram relatados durante a terapia com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) isolado ou terapia combinada à ribavirina. Nestes casos e a critério médico, o tratamento deve ser descontinuado. Pacientes que desenvolvem evidência de piora do funcionamento do fígado durante o tratamento com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina devem descontinuar a terapia. Hepatite crônica C: Como no caso de outras alfainterferonas, elevação nos níveis de enzimas hepáticas acima dos valores observados no início do tratamento foi verificada em pacientes tratados com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina, incluindo pacientes com sucesso na terapia. Quando o aumento nos níveis dessas enzimas for progressivo (apesar da redução de dose) ou acompanhado por elevação de bilirrubina, a terapia deve ser descontinuada a critério médico. Hepatite crônica B: Diferentemente do que ocorre na hepatite C, exacerbações da doença durante a terapia não são incomuns e são caracterizadas por aumentos transitórios e potencialmente significativos dos níveis de enzimas hepáticas no sangue. Em estudos com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) em hepatite B, grandes aumentos dessas enzimas foram acompanhados por alterações leves em outros parâmetros também usados para avaliar o fígado, mas sem evidência de piora do seu funcionamento. Co-infecção com HCV-HIV: pacientes co-infectados com cirrose grave que receberam terapia anti-HIV altamente ativa concomitantemente tiveram um risco aumentado de piora da função do fígado e, possivelmente, morte quando tratados com ribavirina em combinação com alfainterferonas, incluindo Pegasys® (alfapeginterferona 2a). Durante o tratamento, os pacientes co-infectados devem ser monitorados, avaliando-se periodicamente o estado de funcionamento do fígado, devendo interromper imediatamente a terapia se apresentarem piora. Uso durante a gravidez e amamentação: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Pegasys® (alfapeginterferona 2a) não deve ser usado em mulheres grávidas. Pegasys® (alfapeginterferona 2a) não foi estudado quanto a seu efeito na fertilidade de mulheres e homens (capacidade de reprodução) nem quanto ao seu efeito teratogênico (malformação fetal, defeitos ao nascimento e possibilidade de aborto). De forma semelhante ao recomendado com outras alfainterferonas, as mulheres em idade fértil recebendo terapia de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) devem ser advertidas para usar um método efetivo de contracepção durante a terapia. A terapia com ribavirina é contra-indicada em mulheres que estejam grávidas e em parceiros masculinos de mulheres que estejam grávidas. Deve-se ter extremo cuidado para evitar gravidez em pacientes do sexo feminino ou em parceiras de pacientes do sexo masculino que estejam recebendo ribavirina. Favor consultar as informações da bula de ribavirina. Não é conhecido se Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou ribavirina são excretados pelo leite humano. Devido ao fato de muitos medicamentos serem excretados no leite humano e para evitar qualquer reação não desejada nas crianças lactentes decorrentes de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou ribavirina, a decisão de interromper o aleitamento ou o tratamento deve ser baseada na importância da terapia para a mãe. Favor consultar as informações da bula de ribavirina. Pegasys® (alfapeginterferona 2a) não foi testado quanto ao seu potencial de provocar câncer. Favor consultar as informações da bula de ribavirina. Efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas: Pacientes que desenvolvem tontura, confusão, sonolência ou cansaço devem ser avisados para evitar dirigir ou operar máquinas. Interações medicamentosas: Não houve superposição desfavorável de efeitos entre Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina nos estudos em pacientes com hepatite crônica C, nos quais Pegasys® (alfapeginterferona 2a) foi usado em combinação com ribavirina. Semelhantemente, a lamivudina não interferiu negativamente no efeito de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) nos estudos em pacientes com hepatite crônica B, nos quais Pegasys® (alfapeginterferona 2a) foi usado em combinação com lamivudina. As concentrações de teofilina no sangue devem ser monitoradas e devem ser feitos ajustes apropriados na dose de teofilina para pacientes que recebem terapia concomitante de teofilina e Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina. Os pacientes que utilizam metadona devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de toxicidade por este medicamento. A ribavirina não parece ser afetada pela administração concomitante de lamivudina, zidovudina ou estavudina. Por outro lado, a administração concomitante de ribavirina e didanosina é contra-indicada. Foram relatados casos graves fatais em pacientes que utilizaram esta combinação. Este medicamento é contra-indicado em neonatos e crianças até 3 anos de idade. Informe ao seu médico o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Modo de uso: Produtos para uso injetável devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas antes de sua administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Dosagem padrão: Hepatite crônica B: A dose recomendada de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) para hepatite crônica B HBeAg-positiva e HBeAg-negativa é de 180 mcg, uma vez por semana, através da administração subcutânea no abdômen ou na coxa. A duração recomendada da terapia é de 48 semanas. Hepatite crônica C: A dose recomendada de Pegasys® (alfapeginterferona 2a), isolado ou em combinação com ribavirina, em pacientes virgens de tratamento, é de 180 mcg, uma vez por semana, através da administração subcutânea no abdômen ou na coxa. A ribavirina deve ser administrada junto com a alimentação. A duração recomendada da monoterapia com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) é de 48 semanas. A duração da terapia combinada e da dose diária de ribavirina administrada em combinação com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) deve ser individualizada com base no genótipo viral do paciente (ver Tabela 1).

Tabela 1 - Recomendações de doses (pacientes virgens de tratamento)

Dose semanal Dose diária Duração
de Pegasys® de ribavirina
(alfapeginterferona 2a)

Genótipo 1, 4* 180 mcg < 75 kg = 1.000 mg 48 semanas
³ 75 kg = 1.200 mg 48 semanas
Genótipo 2, 3 180 mcg 800 mg 24 semanas

* Em geral, os pacientes infectados com genótipo 4 são considerados difíceis de tratar. Os dados limitados de um estudo de 49 pacientes indicam que a posologia deve ser a mesma indicada para o genótipo 1.


Nos pacientes anteriormente tratados com alfainterferona combinada ou não à ribavirina (não-respondedores e recidivantes) recomenda-se Pegasys® (alfapeginterferona 2a) na dose de 180 mcg, uma vez por semana, através da administração subcutânea no abdômen ou na coxa, associado à ribavirina na dose de 1.000 mg/dia em pacientes com < 75 kg e 1.200 mg/dia em pacientes com ³ 75 kg por 48 semanas. Co-infecção HCV-HIV: A dose recomendada de Pegasys® (alfapeginterferona 2a), isolado ou em combinação com 800 mg/dia de ribavirina, é de 180 mcg, uma vez por semana, por via subcutânea, por 48 semanas, independentemente do genótipo. A segurança e a eficácia da terapia combinada com doses de ribavirina superiores a 800 mg diariamente ou com a duração da terapia inferior a 48 semanas ainda não foram estudadas. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Reações adversas: As reações adversas observadas com outras alfainterferonas, sozinhas ou em combinação com ribavirina podem ser esperadas com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou terapia combinada Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina, respectivamente. A freqüência e a gravidade das reações adversas mais comumente relatadas são semelhantes nos pacientes tratados com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina e com alfainterferonas ou alfainterferonas com ribavirina, respectivamente. As reações adversas relatadas com maior freqüência com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina foram, em sua maioria, de intensidade leve a moderada, podendo ser tratadas sem a necessidade de modificação de dose ou interrupção da terapia. As reações adversas que ocorreram nos estudos para tratamento da hepatite crônica B em ³ 10% dos pacientes que receberam Pegasys® (alfapeginterferona 2a) foram: febre, dor muscular, dor de cabeça, cansaço, queda de cabelo, falta de apetite, fraqueza, dor nas articulações, irritação no local da injeção, insônia, calafrio, tontura, náusea, diarréia, coceira, emagrecimento, depressão, dor abdominal, irritabilidade, ansiedade, diminuição da concentração, tosse, falta de ar, pele seca, dor e irritação da pele. As reações adversas que ocorreram, nos estudos para tratamento da hepatite crônica C em ³ 10% dos pacientes que receberam Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina foram: cansaço, dor de cabeça, dor muscular, febre, calafrio, insônia, náusea, queda de cabelo, irritabilidade, dor nas articulações, perda de apetite, irritação no local da injeção, depressão, coceira, tontura, fraqueza, diarréia, irritação na pele, pele seca, dor abdominal, falta de ar, diminuição da concentração, dor, ansiedade, tosse e emagrecimento. As reações adversas que ocorreram, nos estudos clínicos para tratamento da co-infecção HCV-HIV em ³ 10% dos pacientes que receberam Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina foram: febre, cansaço, dor de cabeça, dor muscular, fraqueza, náuseas, perda de apetite, depressão, insônia, emagrecimento, diarréia, dor nas articulações, calafrios, irritabilidade, queda de cabelo, irritação no local da injeção, ansiedade, tontura, falta de ar, dor abdominal, dor, coceira, pele seca, tosse, diminuição da concentração e irritação da pele. As reações adversas relatadas em ³ 1%, mas < 10%, na combinação de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina ou monoterapia com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) em pacientes com hepatite crônica B, hepatite crônica C e co-infecção pelos vírus da hepatite crônica C e HIV foram: herpes simples, infecção urinária, bronquite, candidíase oral, alteração nos nódulos linfáticos, diminuição na contagem dos glóbulos vermelhos, diminuição na contagem das plaquetas, hipotireoidismo, hipertireoidismo, comprometimento de memória, distúrbio de paladar, formigamento, diminuição da sensibilidade da pele, tremores, distúrbios emocionais, alteração do humor, nervosismo, agressividade, redução da libido, enxaqueca, sonolência, aumento da sensibilidade da pele, pesadelos, desmaio, borramento da visão, ressecamento dos olhos, inflamação ocular, dor ocular, vertigem, dor de ouvido, palpitações, edema periférico, batimento cardíaco acelerado, ruborização, garganta irritada, inflamação nasal, nasofaringite, congestão do seio da face, falta de ar ao esforço, sangramento nasal, vômito, dor abdominal, flatulência, boca seca, ulceração oral, sangramento da gengiva, estomatite, dificuldade para engolir, inflamação da língua, distúrbios de pele, vermelhidão, irritação cutânea, psoríase, inflamação da pele, reação de sensibilidade à luz, aumento do suor, suor noturno, dor óssea, dor nas costas, dor no pescoço, cãimbras musculares, fraqueza muscular, dor musculoesquelética, inflamação da articulação, impotência, sintomas semelhantes à gripe, mal-estar, sonolência, fogachos, dor no peito e sede. Outras reações adversas relatadas em ³ 1 a £ 2% dos pacientes com HCV-HIV que receberam a combinação Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina incluíram: elevação do ácido láctico no sangue, gripe, pneumonia, instabilidade emocional, apatia, zumbido nos ouvidos, dor de garganta, inflamação no canto da boca, defeito no metabolismo da gordura e alteração na coloração da urina. De forma semelhante ao constatado com outras terapias com alfainterferonas, foram relatados casos raros dos seguintes efeitos adversos sérios em pacientes recebendo Pegasys® (alfapeginterferona 2a) isoladamente ou em terapia de combinação de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina durante os estudos: infecção do trato respiratório inferior, infecção da pele, otite externa, inflamação do coração, suicídio, superdosagem do medicamento, diminuição da atividade do fígado, fígado gorduroso, inflamação dos canais biliares, câncer hepático maligno, úlcera gastrointestinal, sangramento gastrointestinal, inflamação pancreática reversível, irregularidade do batimento cardíaco, inflamação do pericárdio, vertigem, manifestações de auto-imunidade, inflamação do músculo, doença dos terminais nervosos das extremidades, sarcoidose, inflamação do pulmão com resultado fatal, embolia pulmonar, úlcera da córnea, coma e hemorragia do cérebro, púrpura trombocitopênica trombótica, desordem psicológica e alucinação. Muito raramente, a alfainterferona, incluindo Pegasys® (alfapeginterferona 2a), usada isolada ou em combinação com ribavirina, pode estar associada com diminuição do nível de todas as células do sangue. Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe o seu médico. Conduta em caso de superdose: Foram relatadas superdosagens com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) envolvendo pelo menos duas injeções em dias seguidos (em vez de intervalo semanal) até injeções diárias por uma semana (ou seja, 1.260 mcg/semana). Nenhum dos pacientes apresentou eventos incomuns, sérios ou limitantes ao tratamento. Doses semanais de até 540 e 630 mcg foram administradas em estudos clínicos de câncer de células renais e leucemia crônica, respectivamente. As toxicidades limitantes de dose foram cansaço, elevação das enzimas do fígado, diminuição no número de glóbulos brancos e plaquetas compatíveis com terapia com alfainterferona. Nos estudos clínicos não foram relatados casos de superdosagem com ribavirina. Favor consultar as informações da bula de ribavirina. Cuidados de conservação: Manter sob refrigeração (entre 2 oC e 8oC). Não congelar. Manter guardado no cartucho.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não use remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

Características farmacológicas - Propriedades farmacodinâmicas: A conjugação do reagente PEG (bis-monometoxipolietilenoglicol) com alfainterferona 2a forma a alfapeginterferona 2a. A alfainterferona 2a é produzida biossinteticamente usando-se a tecnologia de DNA recombinante, sendo produto de um gene de interferon leucocitário humano clonado inserido e expresso em Escherichia coli. A estrutura da porção PEG afeta diretamente a farmacologia clínica de Pegasys® (alfapeginterferona 2a). Especificamente, o tamanho e a ramificação da porção PEG de 40 KD definem as características de absorção, distribuição e eliminação de Pegasys® (alfapeginterferona 2a). Favor consultar as informações da bula de ribavirina para as propriedades farmacodinâmicas da ribavirina. Mecanismo de ação: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) possui as atividades antivirais e antiproliferativas in vitro da alfainterferona 2a. A interferona se conjuga aos receptores específicos na superfície da célula, iniciando um caminho complexo de sinalização intracelular e rápida iniciação da transcrição gênica. Os genes estimulados pela interferona modulam vários efeitos biológicos, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas, inibição da proliferação celular e imunomodulação. Os níveis de HCV-RNA declinam de maneira bifásica nos pacientes respondedores com hepatite C que receberam Pegasys® (alfapeginterferona 2a). A primeira fase do declínio ocorre dentro de 24 a 36 horas após a primeira dose de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e a segunda fase do declínio ocorre durante as próximas 4 a 16 semanas em pacientes que alcançam a resposta sustentada. Pegasys® (alfapeginterferona 2a), na dose de 180 mcg por semana, intensifica o processo de eliminação do vírus e melhora as respostas virológicas no final de tratamento, em comparação com o tratamento com alfainterferonas convencionais. Pegasys® (alfapeginterferona 2a) estimula a produção de proteínas efetoras, como a neopterina sérica e 2'5' oligoadenilato sintetase, de maneira dose-dependente. A estimulação da 2'5' oligoadenilato sintetase é máxima após doses únicas de 135 mcg até 180 mcg de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e permanece sendo máxima durante o intervalo de dose de uma semana. A magnitude e a duração da atividade da 2'5' oligoadenilato sintetase induzida pelo Pegasys® (alfapeginterferona 2a) foi reduzida em indivíduos maiores de 62 anos de idade e em indivíduos com insuficiência renal significativa (eliminação da creatinina de 20 a 40 ml/min). A relevância clínica destes resultados é desconhecida. Propriedades farmacocinéticas: A farmacocinética do Pegasys® (alfapeginterferona 2a) foi estudada em voluntários saudáveis e pacientes infectados com o vírus da hepatite C. Os resultados em pacientes com hepatite crônica B foram semelhantes aos dos pacientes com hepatite crônica C. Absorção: A absorção de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) é sustentada com picos de concentração sérica atingidos 72 a 96 horas após sua aplicação. As concentrações séricas são mensuráveis dentro de 3 a 6 horas após uma única injeção subcutânea de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) 180 mcg. Dentro de 24 horas, cerca de 80% do pico de concentração sérica é atingido. A biodisponibilidade absoluta de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) é de 84% e é semelhante à observada com a alfainterferona 2a. Distribuição: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) é encontrado predominantemente na corrente sangüínea e no fluido extracelular, tal como visto pelo volume de distribuição em estado de equilíbrio dinâmico (VSS) de 6 a 14 litros após dose intravenosa em seres humanos. Com base nos estudos em ratos, a droga é distribuída para fígado, rins e medula óssea, assim como em altas concentrações para o sangue. Metabolismo: O metabolismo constitui o principal mecanismo de depuração de Pegasys® (alfapeginterferona 2a). O perfil metabólico de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) não está totalmente caracterizado. Em seres humanos, a depuração sistêmica de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) é de cerca de 100 ml/h, que é 100 vezes mais baixa que a depuração da alfainterferona 2a convencional. Estudos em ratos indicam que os metabólitos de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) são excretados na urina e, em menor grau, na bile. Os rins eliminam menos de 10% da dose como alfapeginterferona 2a (40 KD) intacta. Embora a porção PEG permaneça acoplada à alfainterferona 2a, tanto o PEG quanto a alfainterferona 2a são metabolizados. Eliminação: Após a administração intravenosa, a meia-vida de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) é de aproximadamente 60 horas comparada com 3 a 4 horas para a alfainterferona convencional. A meia-vida terminal após administração subcutânea é mais prolongada (cerca de 80 horas, variação de 50 a 130 horas). A meia-vida terminal determinada após a administração subcutânea pode refletir não apenas a fase de eliminação do composto, mas também a absorção prolongada de Pegasys® (alfapeginterferona 2a). Foram observados aumentos proporcionais à dose na AUC (area under curve) e Cmáx em indivíduos saudáveis e em pacientes com hepatite crônica C após a dosagem de Pegasys® (alfapeginterferona 2a), administrada uma vez por semana. Os parâmetros farmacocinéticos de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) para indivíduos saudáveis que receberam uma única injeção subcutânea de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) 180 mcg e para pacientes com hepatite crônica C que receberam 48 semanas de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) 180 mcg, uma vez por semana, encontram-se na Tabela 2.

Tabela 2 - Parâmetros farmacocinéticos de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) após doses únicas e múltiplas de 180 mcg

Indivíduos saudáveis Pacientes com hepatite crônica C
180 mcg subcutâneo no estudo NV15496
(N = 50) 180 mcg subcutâneo
(N = 16)

Parâmetro Dose única Dose única Dose na semana 48
farmacocinético Média ± DP Média ± DP Média ± DP
de Pegasys® [Faixa] [Faixa] [Faixa]
[alfapeginterferona
2a]

Cmáx (ng/ml) 14 ± 5 15 ± 4 26 ± 9
[6-26] [7-23] [10-40]
Tmáx (h) 92 ± 27 80 ± 28 45 ± 36
[48-168] (23-119) [0-97]
AUC1-168h (ng.h/ml) 1.725 ± 586 1.820 ± 586 3.334 ± 994
[524-3.013] [846-2.609] [1.265-4.824]
Depuração/F (ml/h) 94 ± 56 83 ± 50 60 ± 25
[34-337] [33-186] [37-142]
Concentração de vale
Semana 48 (ng/ml) Não aplicável Não aplicável 16 ± 6
[4-28]
Relação pico-vale Não aplicável Não aplicável 1,7 ± 0,4
Semana 48 [1,1-2,5]
Acumulação
(AUCSemana48 e
AUCDose Única) Não aplicável Não aplicável 2,3 ± 1,0
[1,1-4,0]

Nos pacientes com hepatite crônica C, as concentrações séricas em estado de equilíbrio dinâmico aumentam 2 a 3 vezes em comparação com valores de dose única e atingem estado de equilíbrio dinâmico dentro de 5 a 8 semanas de administração semanal. Uma vez atingido estado de equilíbrio dinâmico, não há acúmulo de alfapeginterferona 2a (40 KD). A relação pico-vale após 48 semanas de tratamento é de cerca de 1,5 a 2,0. As concentrações séricas de alfapeginterferona 2a (40 KD) mantêm-se durante 1 semana inteira (168 horas) (ver Figura 1).


Figura 1 - Médias das concentrações em estado de equilíbrio dinâmico da alfapeginterferona 2a (40 KD) em pacientes com hepatite crônica C após monoterapia com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) 180 mcg (NV15496) e em combinação com ribavirina (NV15801).

FIGURA

Farmacocinética em situações clínicas especiais: Pacientes com insuficiência renal: Não foi observada relação significativa entre a farmacocinética de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e a depuração de creatinina em 23 indivíduos com função renal normal a comprometimento renal significativo (depuração de creatinina de 20 a > 100 ml/min). Nos pacientes com doença renal em estágio terminal submetidos à hemodiálise, foi observada uma redução de 25% a 45% na depuração, e a dose de 135 mcg determina exposição semelhante à exposição verificada com a dose de 180 mcg em pacientes com função renal normal. Independentemente da dose inicial ou do grau de insuficiência renal, os pacientes devem ser monitorados e devem ser feitas reduções adequadas da dose de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) durante o curso da terapia no caso de reações adversas. Favor consultar também as informações da bula de ribavirina. Sexo: A farmacocinética de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) foi comparável entre indivíduos saudáveis dos sexos masculino e feminino. Idosos: A AUC ficou discretamente aumentada em indivíduos com mais de 62 anos, mas as concentrações de picos foram semelhantes naqueles com mais ou menos do que 62 anos de idade. Com base na exposição à droga, resposta farmacodinâmica e tolerabilidade, não é necessária a redução na dose inicial de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) para pacientes geriátricos. Pacientes não-cirróticos e cirróticos: A farmacocinética de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) foi semelhante entre indivíduos saudáveis e pacientes com hepatite crônica B ou C. Foram observados perfis farmacocinéticos e de exposição comparáveis em pacientes com cirrose apresentando doença hepática compensada e pacientes sem cirrose. Local de administração: A administração subcutânea de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) deve ser limitada ao abdômen e à coxa. A exposição a Pegasys® (alfapeginterferona 2a) foi reduzida nos estudos que avaliaram a administração de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) no braço em comparação com a administração no abdômen e na coxa. Segurança pré-clínica: Os estudos de toxicidade pré-clínica conduzidos com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) foram limitados devido à especificidade dos tipos de alfainterferonas. Estudos de toxicidade aguda e crônica foram realizados em macacos Cynomolgus e os achados observados em animais que receberam alfapeginterferona 2a (40 KD) foram semelhantes em sua natureza aos produzidos pela alfainterferona 2a. Estudos de toxicidade reprodutiva não foram realizados com Pegasys® (alfapeginterferona 2a). Como no caso de outras alfainterferonas, observou-se prolongamento do ciclo menstrual após a administração de alfapeginterferona 2a (40 KD) em macacas. O tratamento com alfainterferona 2a resultou em um aumento estatisticamente significativo na atividade abortiva em macacas rhesus. Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos nos descendentes nascidos a termo, não podem ser excluídos efeitos adversos em seres humanos. Pegasys® (alfapeginterferona 2a) mais ribavirina: Quando usado em combinação com ribavirina, Pegasys® (alfapeginterferona 2a) não causou nenhum efeito em macacos não observado anteriormente com qualquer das substâncias ativas isoladas. A principal alteração relacionada ao tratamento foi anemia leve a moderada reversível, cuja gravidade foi maior que a produzida por qualquer das substâncias ativas isoladas.

Resultados de eficácia - Hepatite B: Os estudos clínicos demonstraram que a monoterapia com Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] é efetiva no tratamento de pacientes com hepatite crônica B, tanto em pacientes HBeAg-positivos como em pacientes que são HBeAg-negativos e anti-HBe-positivos. Estudos clínicos confirmatórios: Todos os estudos clínicos recrutaram pacientes com hepatite crônica B que apresentavam replicação viral ativa confirmada por altas concentrações de HBV-DNA, elevação da enzima ALT e atividade histológica na biópsia hepática compatível com hepatite crônica. O estudo WV16240 recrutou pacientes HBeAg-positivos, enquanto que o estudo WV16241 recrutou pacientes HBeAg-negativos e anti-HBe-positivos. Em ambos estudos, a duração do tratamento foi de 48 semanas, com 24 semanas de acompanhamento sem tratamento. Ambos estudos compararam Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] mais placebo versus Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] mais lamivudina versus lamivudina isolada. Nenhum paciente co-infectado com HBV ou HIV foi incluído nesses estudos clínicos. As taxas de resposta no final do acompanhamento para os dois estudos estão apresentadas na Tabela 3. O HBV-DNA foi medido através do ensaio HBV COBAS AMPLICOR MONITOR (limite de detecção de 200 cópias/ml).

Tabela 3 - Respostas sorológicas, virológicas e bioquímicas na hepatite crônica B

HbeAg-positivos Estudo WV16240

Pegasys® Pegasys® Lamivudina
180 mcg 180 mcg 100 mg
[alfapeginterferona [alfapeginterferona (N = 272)
2a (40 KD)] e 2a (40 KD)] e
Placebo Lamivudina
( N = 271) 100 mg
(N = 271)
Soroconversão
de HbeAg 32% 1 27% 19%
HBV-DNA* 32% 2 34% 22%
Normalização
de ALT 41% 3 39% 28%
Soroconversão
de HBsAg 3% 4 3% 0%


HbeAg-negativos e anti-Hbe-positivos Estudo WV16241

Pegasys® Pegasys® Lamivudina 100 mg
180 mcg 180 mcg (N = 181)
& Lamivudina [alfapeginterferona
2a (40 KD)] e 2a (40 KD)] e
Placebo Lamivudina
(N = 177) 100 mg
(N = 179)
Soroconversão
de HbeAg - - -
HBV-DNA* 43% 5 44% 29%
Normalização
de ALT 59% 6 60% 44%
Soroconversão
de HBsAg 3% 2% 0%

* Para pacientes HBeAg-positivos: HBV-DNA < 105 cópias/ml.
Para pacientes HBeAg-negativos e anti-HBe-positivos: HBV-DNA < 2 x 104 cópias/ml.
1 Odds Ratio (IC de 95%) versus lamivudina = 2,00 (1,34-2,97) - valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) < 0,001.
2 Odds Ratio (IC de 95%) versus lamivudina = 1,64 (1,12-2,42) - valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,012.
3 Odds Ratio (IC de 95%) versus lamivudina = 1,77 (1,23-2,54) - valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002.
4 Odds Ratio não definido - valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,004.
5 Odds Ratio (IC de 95%) versus lamivudina = 1,84 (1,17-2,89) - valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,007.
6 Odds Ratio (IC de 95%) versus lamivudina = 1,86 (1,22-2,85) - valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,004.


Hepatite C: Estudos clínicos demonstraram que Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] isolado ou em combinação com ribavirina é efetivo no tratamento de pacientes com hepatite crônica C, incluindo pacientes cirróticos com doença hepática compensada, bem como no tratamento de pacientes co-infectados HCV-HIV. Também foi demonstrada a eficácia do produto em pacientes que não responderam a tratamento prévio com alfainterferona combinada ou não à ribavirina, ou que apresentaram recidiva após tratamento inicialmente bem-sucedido com estas medicações (alfainterferona combinada ou não à ribavirina). Estudos clínicos confirmatórios: Os estudos clínicos inicialmente recrutaram pacientes sem tratamento prévio com alfainterferona com hepatite crônica C confirmada pela detecção do HCV-RNA, níveis elevados de ALT e biópsia hepática compatível com hepatite crônica. O estudo NV15495 recrutou especificamente pacientes com diagnóstico histológico de cirrose (cerca de 80%) ou transição para cirrose (cerca de 20%). Posteriormente foram realizados estudos clínicos especialmente voltados para pacientes não-respondedores e recidivantes ao tratamento prévio com alfainterferona combinada ou não à ribavirina. Consulte as Tabelas 4 e 5 para observar os regimes de tratamento, a duração da terapia e o resultado dos estudos. A resposta virológica foi definida como HCV-RNA indetectável, medido pelo teste HCV COBAS AMPLICOR™ versão 2.0 (limite de detecção de 100 cópias/ml, equivalente a 50 Unidades Internacionais/ml), e a resposta sustentada como uma amostra negativa aproximadamente 6 meses após o final da terapia.

Tabela 4 - Resposta virológica em hepatite crônica C


Monoterapia com Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] e ribavirina

Não-cirróticos e cirróticos Cirróticos
Estudo NV15496 + Estudo NV15495
NV15497 + NV15801

Pegasys® Alfainterferona 2a Pegasys® Alfainterferona 2a
[alfapeginterferona 6 MUI e 3MUI [alfapeginterferona 3 MUI
2a (40 KD)] e 3 MUI 2a (40 KD)] (N = 88)
180 mcg (N = 478) 180 mcg 48 semanas

(N = 701) 48 semanas (N = 87)
48 semanas 48 semanas

(N = 436) (N = 453)
48 semanas 48 semanas

Resposta 55%-69% 22%-28% 44% 14%
no final do
tratamento
Resposta 28%-39% 11%-19% 30%* 8%*
virológica
sustentada


Terapia Combinada Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] e ribavirina

Não-cirróticos e cirróticos
Estudo NV15942 EstudoNV15801

Pegasys® Pegasys® Alfainterferona 2b
[alfapeginterferona [alfapeginterferona e Ribavirina
2a (40 KD)] 2a (40 KD)] 1.000/1.200 mg
180 mcg 180 mcg (N = 444)
(Ribavirina e Ribavirina 48 semanas
1.000/1.200 mg 1.000/1.200 mg


Resposta 68% 69% 52%
no finaldo
tratamento
Resposta 63% 54%** 45%**
virológica
sustentada

* IC de 95% quanto a diferença: 11% a 33% - valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,001.
** IC de 95% quanto a diferença: 3% a 16% - valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003.


A Tabela 5 resume as respostas virológicas dos pacientes tratados com terapia combinada Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] e ribavirina com base no genótipo e carga viral. Os resultados do estudo NV15942 fornecem fundamento para a recomendação do regime de tratamento com base no genótipo (ver Tabela 1). A diferença entre os regimes de tratamento não foi, em geral, influenciada pela carga viral ou presença ou ausência de cirrose. Portanto, as recomendações de tratamento para genótipos 1, 2 ou 3 são independentes dessas características da linha de base.

Tabela 5 - Resposta virológica sustentada em pacientes com hepatite crônica C baseadas no genótipo e carga viral após terapia combinada com Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] e ribavirina


Estudo NV15942
Pegasys® Pegasys® Pegasys®
[alfapeginterferona [alfapeginterferona [alfapeginterferona
2a (40 KD)] 180 mcg 2a (40 KD)] 180 mcg 2a (40 KD)] 180 mcg
e Ribavirina e Ribavirina e Ribavirina
800 mg 1.000/1.200 mg 800 mg
24 semanas 24 semanas 48 semanas

Genótipo 1 29% (29/101) 42% (49/118)* 41% (102/250)*
Baixa carga 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60)
viral
Alta carga viral 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190)
Genótipos 2 e 3 84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99)
Baixa carga viral 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33)
Alta carga viral 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66)
Genótipo 4 (0/5) (8/12) (5/8)


Estudo NV15801
Pegasys® Pegasys® Alfainterferona 2b
[alfapeginterferona [alfapeginterferona 3 MUI e Ribavirina
2a (40 KD)] 180 mcg 2a (40 KD)] 180 mcg 1.000/1.200 mg
e Ribavirina e Ribavirina 48 semanas
1.000/1.200 mg 1.000/1.200 mg
48 semanas 48 semanas

Genótipo 1 52% (142/271)* 45% (134/298) 36% (103/285)
Baixa carga 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94)
viral
Alta carga viral 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189)
Genótipos 2 e 3 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145)
Baixa carga viral 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52)
Alta carga viral 82% (86/105) 70% (72/103) 58% (54/93)
Genótipo 4 (9/11) (10/13) (5/11)


* Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg e ribavirina 1.000/1.200 mg por 48 semanas versus Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg e ribavirina 800 mg por 48 semanas: Odds Ratio (IC de 95%) = 1,52 (1,07 a 2,17) - valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020.
* Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg e ribavirina 1.000/1.200 mg por 48 semanas versus Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg e ribavirina 1.000/1.200 mg por 24 semanas Odds Ratio (IC de 95%) = 2,12 (1,30 a 3,46) - valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002.


Também foi demonstrada eficácia superior de Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] em comparação com a alfainterferona 2a em termos de resposta histológica, incluindo pacientes com cirrose, bem como em pacientes co-infectados HCV-HIV. Co-infecção HCV-HIV: No estudo NR 15961, 860 pacientes co-infectados HCV-HIV foram randomizados e tratados com Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg/semana e placebo, Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg/semana e ribavirina 800 mg/dia ou alfainterferona 2a 3 MUI três vezes por semana e ribavirina 800 mg/dia por 48 semanas seguidos por um acompanhamento de 24 semanas sem tratamento. As respostas virológicas sustentadas para os três grupos de tratamento estão resumidas por pacientes e por genótipo na Tabela 6.

Tabela 6 - Resposta virológica sustentada em pacientes co-infectados com HCV-HIV

Pegasys® Pegasys® Alfainterferona 2a 3 MUI +
[alfapeginterferona [alfapeginterferona ribavirina 800 mg
2a (40 KD)] 180 mcg + 2a (40 KD)] 180 mcg + 48 semanas
Placebo ribavirina 800 mg
48 semanas 48 semanas

Pacientes em geral 20% (58/286)* 40% (116/289)* 12% (33/285)*
Genótipo 1 14% (24/175) 29% (51/176) 7% (12/171)
Genótipos 2 e 3 36% (32/90) 62% (59/95) 20% (18/89)

* Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg mais ribavirina 800 mg versus alfainterferona 2a 3 MUI mais ribavirina 800 mg: IC 95% para a diferença: 22% a 35%, valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) £ 0,0001.
* Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg mais ribavirina 800 mg versus Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg: IC 95% para a diferença: 13% a 27%, valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) £ 0,0001.


Previsibilidade de resposta e não-resposta: A resposta virológica precoce, definida como uma redução de pelo menos 2 log na carga viral da semana 12 em relação a carga viral da linha de base (início do tratamento) ou níveis indetectáveis de HCV-RNA na semana 12, tem sido considerada como preditiva para resposta sustentada (ver Tabela 7).

Tabela 7 - Valor preditivo da resposta virológica na semana 12 no regime de dose recomendada em pacientes com hepatite crônica C sob terapia combinada com Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)]

Genótipo Negativo
Sem resposta Sem resposta Valor preditivo
na semana 12 sustentada semana 12

Genótipo 1 102 97 95%
(N = 569) (97/102)
Genótipos 2 e 3 3 3 100%
(N = 96) (3/3)


Genótipo Positivo
Resposta na Resposta Valor
semana 12 sustentada preditivo

Genótipo 1 467 271 58%
(N = 569) (271/467)
Genótipos 2 e 3 93 81 87%
(N = 96) (81/93)

O valor preditivo negativo para a resposta sustentada em pacientes tratados com Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] em monoterapia foi de 98%. Observou-se um valor preditivo negativo semelhante em pacientes co-infectados HCV-HIV tratados com Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] em monoterapia ou em terapia combinada com ribavirina (100% ou 98%, respectivamente). Foram observados valores preditivos positivos de 45% e 70% em pacientes co-infectados HCV-HIV, respectivamente, com genótipo 1 e genótipos 2 e 3 que receberam terapia combinada. A Tabela 8 resume os resultados dos estudos realizados para avaliar a eficácia de Pegasys® [alfapeginterferona 2a (40 KD)] em combinação com ribavirina na repetição de tratamento em pacientes portadores de hepatite C crônica que apresentaram recidiva ou não responderam a tratamento prévio com alfainterferona combinada ou não a ribavirina.

Tabela 8 - Índices de resposta virológica sustentada (RVS) em pacientes recidivantes ou não-respondedores a tratamento antiviral prévio com alfainterferona combinada ou não a ribavirina

Autor Tratamento RVS-Não respondedores RVS-Recidivantes
n (%) n (%)

Sherman M. Pegasys® 54/ 236 (23%) 48/119 (40%)
(2005) [alfapeginterferona 2a
(40 KD)] 180 mcg
e
Ribavirina 800 mg/dia
24 ou 48 semanas

Yoshida E. Pegasys® Genótipo 1: 20% Genótipo 1: 35%
(2005) [alfapeginterferona 2a
(40 KD)] 180 mcg
e
Ribavirina 800 mg/dia Genótipo 2/3: 35% Genótipo 2/3: 50%
24 ou 48 semanas

Cheinquer H. Pegasys® 13/53 (25%) 22/40 (55%)
(2005) [alfapeginterferona 2a
(40 KD)] 180 mcg
e
Ribavirina
1.000-1.200 mg/dia
e
Amantadina 200 mg/dia
48 semanas

Versus

Pegasys® 16/52 (31%) 23/39 (59%)
[alfapeginterferona 2a
(40 KD)] 180 mcg
e
Ribavirina
1.000-1.200 mg/dia
48 semanas

Nevens F. Pegasys® 43%
(2005) [alfapeginterferona 2a
(40 KD)] 180 mcg
e
Ribavirina
1.000-1.200 mg/dia
48 semanas

Versus

IFN alfa 2a 26%
6 MUI 2x/sem. 12 sem.
3 MUI 2x/sem. 36 sem.
e
Ribavirina
1.000-1.200 mg/dia
48 semanas

Izumi N. Pegasys® 19/40 (48%) 35/60 (58%)
(2006) alfapeginterferona 2a
(40 KD) 180 mcg
e
Ribavirina
600-1.000 mg/dia
48 semanas

Parise E. Pegasys® 25/97 (26%) 19/37 (51%)
(2006) alfapeginterferona 2a
(40 KD) 180 mcg
e
Ribavirina 800 mg/dia
48 semanas

Indicações - Pegasys® (alfapeginterferona 2a) está indicado em: Hepatite crônica B: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) está indicado para o tratamento de hepatite crônica B, tanto na forma HBeAg-positiva como HBeAg-negativa, em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença hepática compensada, e evidência de replicação viral e inflamação hepática. Hepatite crônica C: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) isolado ou em combinação com ribavirina está indicado para o tratamento de hepatite crônica C em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença hepática compensada e em pacientes que falharam em obter resposta virológica sustentada após tratamento prévio com alfainterferona combinada ou não à ribavirina. Co-infecção HCV-HIV: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) isolado ou em combinação com ribavirina está indicado para o tratamento de hepatite crônica C em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença hepática compensada, co-infectados pelo HIV e clinicamente estáveis.

Contra-indicações - Pegasys® (alfapeginterferona 2a) é contra-indicado em: pacientes com hipersensibilidade conhecida às alfainterferonas, a produtos derivados de Escherichia coli, ao polietilenoglicol ou a qualquer componente do produto; pacientes com hepatite auto-imune; pacientes com cirrose descompensada; pacientes cirróticos co-infectados HCV-HIV com valor ³ 6 na classificação Child-Pugh; neonatos e crianças até 3 anos de idade. A terapia de combinação com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina não deve ser usada em mulheres que estejam grávidas. Favor consultar as informações da bula de ribavirina quando Pegasys® (alfapeginterferona 2a) for usado em combinação com ribavirina.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto - Instruções para uso, manipulação e descarte: A administração de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) deve ser via subcutânea e limitada ao abdômen e à coxa. A exposição a Pegasys® (alfapeginterferona 2a) foi reduzida nos estudos que avaliaram a administração de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) no braço em comparação com a administração no abdômen e na coxa. Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas antes de sua administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Em caso de uso doméstico, deve ser fornecido aos pacientes um recipiente resistente à perfurações para o descarte de seringas e agulhas usadas. Os pacientes devem ser adequadamente instruídos sobre a importância do descarte apropriado e dos cuidados quanto à reutilização de quaisquer seringas e agulhas. O recipiente cheio deve ser descartado de acordo com as exigências locais ou com as instruções fornecidas pelo médico. Precauções especiais para armazenamento: Manter sob refrigeração (entre 2oC e 8oC). Não congelar. Manter guardado no cartucho. Estabilidade: Este medicamento não deve ser usado após a data de validade exibida na embalagem externa do produto.

Posologia - Dosagem padrão: Hepatite crônica B: A dose recomendada de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) para hepatite crônica B HBeAg-positiva e HBeAg-negativa é de 180 mcg, uma vez por semana, através da administração subcutânea no abdômen ou na coxa. A duração recomendada da terapia é de 48 semanas. Hepatite crônica C: A dose recomendada de Pegasys® (alfapeginterferona 2a), isolado ou em combinação com ribavirina em pacientes virgens de tratamento é de 180 mcg, uma vez por semana, através da administração subcutânea no abdômen ou na coxa. A ribavirina deve ser administrada com a alimentação. A duração recomendada da monoterapia com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) é de 48 semanas. A duração da terapia combinada e a dose diária de ribavirina administrada em combinação com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) devem ser individualizadas com base no genótipo viral do paciente (ver Tabela 9).

Tabela 9 - Recomendações de doses (pacientes virgens de tratamento)

Genótipo Dose de Pegasys® Dose de ribavirina Duração
(alfapeginterferona 2a)

Genótipo 1, 4* 180 mcg/semana < 75 kg = 1.000 mg/dia 48 semanas
³ 75 kg = 1.200 mg/dia 48 semanas
Genótipo 2, 3 180 mcg/semana 800 mg/dia 24 semanas

* Em geral, os pacientes infectados com genótipo 4 são considerados difíceis de tratar. Os dados limitados de um estudo de 49 pacientes indicam que a posologia deve ser a mesma indicada para o genótipo 1.


Nos pacientes anteriormente tratados com alfainterferona combinada ou não à ribavirina (não-respondedores e recidivantes) recomenda-se Pegasys® (alfapeginterferona 2a) na dose de 180 mcg, uma vez por semana, através da administração subcutânea no abdômen ou na coxa associado à ribavirina na dose de 1.000 mg/dia em pacientes com < 75 kg e 1.200 mg/dia em pacientes com ³ 75 kg por 48 semanas. Co-infecção HCV-HIV: A dose recomendada de Pegasys® (alfapeginterferona 2a), isolado ou em combinação com 800 mg/dia de ribavirina, é de 180 mcg, uma vez por semana, por via subcutânea, por 48 semanas, independentemente do genótipo. A segurança e a eficácia da terapia combinada com doses de ribavirina superiores a 800 mg diariamente ou com a duração da terapia inferior a 48 semanas ainda não foram estudadas. Instruções de doses especiais: Modificação de dose para Pegasys® (alfapeginterferona 2a): Geral: Quando a modificação de dose é necessária devido a reações adversas moderadas a graves (clínicas e/ou laboratoriais), a redução da dose inicial para 135 mcg geralmente é adequada. Entretanto, em alguns casos, torna-se necessária a redução da dose para 90 ou 45 mcg. O aumento da dose ou o retorno para a dose original podem ser considerados quando a reação adversa desaparecer ou melhorar. Hematológica: Recomenda-se redução da dose quando a contagem absoluta dos neutrófilos (CAN) for inferior a 750 células/mm3. Recomenda-se interrupção da terapia quando a CAN for inferior a 500 células/mm3 podendo ser reinstituída, inicialmente com 90 mcg de Pegasys® (alfapeginterferona 2a), quando os valores absolutos de neutrófilos retornarem para mais de 1.000 células/mm3, sendo que sua contagem deve ser monitorada. Recomenda-se redução da dose para 90 mcg quando a contagem de plaquetas for inferior a 50.000/mm3. Recomenda-se interrupção da terapia quando a contagem de plaquetas for inferior a 25.000/mm3. Função hepática: Flutuações nos resultados dos testes de função hepática são comuns em pacientes com hepatite crônica. Entretanto, como observado com outras alfainterferonas, aumento dos níveis da alanina aminotransferase (ALT) acima da linha de base foi observado em pacientes tratados com Pegasys® (alfapeginterferona 2a), incluindo pacientes com resposta virológica. No caso de pacientes com HCV, a dose deve ser inicialmente reduzida para 135 mcg na presença de aumentos progressivos de ALT acima dos valores basais. Quando o aumento nos níveis de ALT for progressivo, apesar da redução de dose, ou acompanhado por aumento de bilirrubina ou evidência de descompensação hepática, a terapia deve ser interrompida. No caso de pacientes com HBV, aumentos transitórios nos níveis de ALT (algumas vezes excedendo 10 vezes o limite superior da normalidade) não são incomuns e podem refletir o clareamento imune. Deve-se considerar continuar o tratamento com monitoração mais freqüente da função hepática durante os aumentos de ALT. Se a dose de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) for reduzida ou suspensa, pode-se restaurar a terapia quando os níveis de ALT estiverem decrescendo. Modificação de dose da ribavirina quando administrada em terapia combinada: Para o manejo do tratamento da anemia aguda, a dose de ribavirina deve ser reduzida para 600 mg ao dia (200 mg pela manhã e 400 mg à noite), caso seja confirmada uma das seguintes situações: paciente sem doença cardiovascular significativa que apresente queda da hemoglobina para < 10 g/dl e ³ 8,5 g/dl ou paciente com doença cardiovascular estável que apresente uma queda da hemoglobina ³ 2 g/dl durante quaisquer 4 semanas de tratamento. Ribavirina deve ser descontinuada nas seguintes circunstâncias: paciente sem doença cardiovascular significativa que apresente redução confirmada da hemoglobina para valores < 8,5 g/dl; paciente com doença cardiovascular estável que mantiver um valor de hemoglobina < 12 g/dl, apesar de 4 semanas sob dose reduzida. Quando a dose de ribavirina tiver sido suspensa devido à manifestação clínica ou anormalidade laboratorial, pode-se fazer uma tentativa de reiniciá-la com 600 mg ao dia e, a seguir, aumentar a dose para 800 mg ao dia, dependendo do julgamento do médico. Entretanto, não se recomenda que a ribavirina seja aumentada até sua dosagem inicial (1.000 ou 1.200 mg). Em caso de intolerância à ribavirina, a monoterapia com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) pode ser continuada. Favor consultar as informações da bula de ribavirina. Populações especiais: Insuficiência renal: Em pacientes com insuficiência renal terminal, deve-se usar uma dose inicial de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) de 135 mcg, uma vez por semana. Independentemente da dose inicial ou do grau de comprometimento renal, os pacientes devem ser monitorados, devendo ser realizadas reduções adequadas da dose de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) durante o curso de terapia, se houver reações adversas. Favor consultar as informações da bula de ribavirina para informações relacionadas ao uso em pacientes com insuficiência renal. Uso pediátrico: A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em pacientes com idade inferior a 18 anos. Adicionalmente, as soluções injetáveis de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) contêm álcool benzílico. Foram relatados raros casos de morte em neonatos e crianças associados à exposição excessiva ao álcool benzílico. Não se conhece a quantidade de álcool benzílico em que pode ocorrer toxicidade ou efeitos adversos em neonatos ou crianças. Portanto, não se deve usar Pegasys® (alfapeginterferona 2a) em neonatos ou crianças. Uso geriátrico: Não é necessária modificação especial na dosagem de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) para pacientes idosos, com base nos dados de farmacocinética, farmacodinâmica, tolerabilidade e segurança dos estudos clínicos. Insuficiência hepática: Pegasys® (alfapeginterferona 2a) demonstrou ser eficaz e seguro em pacientes com cirrose compensada (Child-Pugh A). Pegasys® (alfapeginterferona 2a) não foi estudado em pacientes com cirrose descompensada (Child-Pugh B e C ou varizes esofágicas hemorrágicas). A classificação de Child-Pugh divide os pacientes nos grupos A, B e C ou 'Leve', 'Moderado' e 'Grave', correspondendo aos valores de 5-6, 7-9 e 10-15, respectivamente.

Avaliação modificada

Avaliação Grau de Valor
anormalidade

Encefalopatia Nenhuma 1
Grau 1-2 2
Grau 3-4* 3

Ascite Ausente 1
Pequena 2
Moderada 3

Bilirrubina sérica < 2 1
(mg/dl) 2-3 2
> 3 3

Unidade SI = mcmol e l < 34 1
34-51 2
> 51 3

Albumina sérica (g/dl) > 3,5 1
3,5-2,8 2
< 2,8 3

INR < 1,7 1
1,7-2,3 2
> 2,3 3

* Graduação de acordo com Trey, Burns e Saunders (1966).


Advertências - Precauções e advertências: O tratamento com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) em monoterapia ou terapia combinada Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina deve ser administrado sob supervisão de um médico qualificado e poderá causar eventos adversos moderados a graves que exijam redução de dose, interrupção temporária ou descontinuação permanente da terapia. Testes laboratoriais: Antes de iniciar-se a monoterapia com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou a terapia combinada Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina, recomenda-se que todos os pacientes realizem testes laboratoriais hematológicos e bioquímicos convencionais. Após o início da terapia, os testes hematológicos devem ser realizados em 2 e 4 semanas e os testes bioquímicos em 4 semanas. Testes laboratoriais adicionais devem ser realizados periodicamente durante a terapia. Os critérios de inclusão usados para os estudos clínicos de Pegasys® (alfapeginterferona 2a) isolado ou em combinação com ribavirina podem ser considerados como uma orientação para determinação dos valores basais para início do tratamento: contagem de plaquetas ³ 90.000/mm3; contagem absoluta dos neutrófilos (ANC) ³ 1.500 células/mm3; TSH e T4 dentro dos limites da normalidade ou função tireoidiana adequadamente controlada. Co-infecção HCV-HIV: CD4+ ³ 200/mcl ou CD4+ ³ 100/mcl < 200/mcl e HIV-RNA < 5.000 cópias/ml, usando-se o Amplicor HIV Monitor Test, v 1.5. Favor consultar as informações da bula de ribavirina em relação aos outros critérios laboratoriais de inclusão. Os tratamentos com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina foram associados a diminuições na contagem dos leucócitos e na contagem absoluta dos neutrófilos (CAN), geralmente iniciando-se dentro das 2 primeiras semanas de tratamento. Nos estudos clínicos, reduções progressivas após 4 a 8 semanas de tratamento foram infreqüentes. A redução de dose é recomendada quando a CAN diminui para níveis abaixo de 750 células/mm3. No caso de pacientes com valores absolutos de neutrófilos abaixo de 500 células/mm3, o tratamento deve ser suspenso até que os valores retornem para mais de 1.000 células/mm3. Nos estudos clínicos com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina, houve aumento na contagem absoluta de neutrófilos após a redução de dose ou a interrupção da terapia. Os tratamentos com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina associaram-se a reduções na contagem de plaquetas, que retornaram aos níveis pré-tratamento (basais) durante o período de observação pós-tratamento. A redução da dose é recomendada quando a contagem de plaquetas diminuir para níveis abaixo de 50.000/mm3 e a interrupção da terapia é recomendada quando a contagem de plaquetas diminuir abaixo de 25.000/mm3. Anemia (hemoglobina £ 10 g/dl) foi observada em 13% dos pacientes tratados em estudos clínicos com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina 1.000 ou 1.200 mg, durante 48 semanas, e em 3% dos pacientes tratados com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina 800 mg por 24 semanas. A queda máxima na hemoglobina ocorreu dentro das 4 primeiras semanas de terapia com ribavirina. Deve-se obter hemograma completo pré-tratamento, nas semanas 2 e 4 de terapia e, periodicamente, depois disso. Em caso de qualquer alteração do estado cardiovascular, a terapia com ribavirina deve ser interrompida. Favor consultar também as informações da bula de ribavirina. Aconselha-se que seja obtido um hemograma completo pré-tratamento e, adicionalmente, hemogramas de rotina durante a terapia. A monoterapia com Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou a terapia combinada Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina devem ser usadas com cautela em pacientes com contagem basal de neutrófilos < 1.500 células/mm3, com contagem basal de plaquetas < 90.000/mm3 ou hemoglobina basal < 12 g/dl. Como no caso de outras interferonas, deve-se ter cautela ao administrar Pegasys® (alfapeginterferona 2a) em combinação com outros agentes potencialmente mielossupressores. Infecções: A febre pode estar associada com um quadro sindrômico semelhante à gripe, chamado 'síndrome gripal', comumente relatado durante a terapia com interferona. No entanto, outras causas de febre persistente devem ser descartadas, particularmente em pacientes com neutropenia. Infecções sérias têm sido relatadas (bacterianas, virais e fúngicas) durante o tratamento com alfainterferonas, incluindo Pegasys® (alfapeginterferona 2a). Deve-se iniciar imediatamente uma terapia antiinfecciosa apropriada e considerar a descontinuação do tratamento. Distúrbios auto-imunes: Exacerbação de doença auto-imune foi relatada em pacientes que receberam terapia com alfainterferona. Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina devem ser usados com cautela em pacientes com distúrbios auto-imunes. O uso de alfainterferonas tem sido associado com exacerbação ou indução de psoríase. Pegasys® (alfapeginterferona 2a) isolado ou em combinação com ribavirina tem de ser usado com cautela em pacientes com psoríase e, no caso de aparecimento ou piora de lesões psoriáticas, deve-se considerar a interrupção da terapia. Distúrbios endócrinos: De forma semelhante ao constatado com outras interferonas, Pegasys® (alfapeginterferona 2a) ou Pegasys® (alfapeginterferona 2a) e ribavirina podem causar ou agravar o hi

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