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Bula Medicamento - Libiam


Libiam

Tibolona
1,25 mg e 2,5 mg

Comprimidos

Uso adulto

Uso oral


Forma farmacêutica e apresentações - Comprimidos com 1,25 mg: Embalagens contendo 28 comprimidos ou 84 comprimidos. Comprimidos com 2,5 mg: Embalagem contendo 28 comprimidos.

Composição - Cada comprimido de LIBIAM 1,25 contém: Tibolona 1,25 mg; Excipientes (celulose microcristalina, amido, estearato de magnésio, povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, palmitato de ascorbila, óxido férrico, edetato dissódico, macrogol e metacrilato de dimetilaminoetila) q.s.p 1 comprimido. Cada comprimido de LIBIAM 2,5 contém: Tibolona 2,5 mg; Excipientes (lactose, celulose microcristalina, amido, estearato de magnésio e povidona) q.s.p. 1 comprimido.

Informações à paciente - Como este medicamento funciona? LIBIAM (tibolona) é um composto sintético que alivia os sintomas da menopausa (fogachos, sudorese, secura vaginal), previne a perda óssea, melhora o humor e a libido. Por que este medicamento foi indicado? LIBIAM foi indicado para aliviar as queixas resultantes da menopausa e prevenir a osteoporose. Quando não devo usar este medicamento? Contra-indicações: O medicamento é contra-indicado durante a gravidez. Informe o seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar o seu médico se está amamentando. Não utilize o medicamento se houver hipersensibilidade à tibolona ou a qualquer outro componente da formulação. LIBIAM não deve ser utilizado em casos de tumores estrógeno-dependentes, como câncer de mama (conhecido ou suspeito) e câncer de endométrio (conhecido ou suspeito); doenças tromboembólicas; distúrbios hepáticos graves; sangramento vaginal de causa desconhecida, porfiria e espessamento do endométrio. Precauções e advertências: Não é aconselhável a administração de LIBIAM com anticoagulantes, como warfarina. Avise o seu médico se ocorrer imobilização prolongada, sofrer trauma ou cirurgia. Recomenda-se exame ginecológico periódico. Informe o seu médico caso você apresente ou tenha apresentado as seguintes condições: sintomas tromboembólicos potenciais, como inchaço doloroso de uma perna; dor repentina no peito; dificuldade para respirar; mioma; insuficiência cardíaca ou renal; aumento do nível de triglicérides no sangue, história de fatores de risco para processos tromboembólicos; fatores de risco para tumores hormônio-dependentes; pressão alta; problemas de fígado; diabetes mellitus; cálculo na vesícula; enxaqueca ou dor de cabeça grave; lúpus; história de espessamento do endométrio; epilepsia; asma; problemas no ouvido (otosclerose). O tratamento deve ser interrompido nos casos de: icterícia; aumento repentino da pressão arterial; enxaqueca ou dor de cabeça grave pela primeira vez; gravidez. Interações medicamentosas: Informe o seu médico sobre qualquer medicamento que esteja utilizando, especialmente anticoagulantes, antes do início ou durante o tratamento. Gravidez e lactação: LIBIAM é contra-indicado durante a gravidez. Informe o seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar o seu médico se está amamentando. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Este medicamento não deve ser utilizado como anticoncepcional. Não há contra-indicação relativa a faixas etárias. Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis. Informe o seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Como devo usar este medicamento? Os comprimidos de LIBIAM 1,25 mg são redondos, cor laranja clara, biconvexos e sem sulco. Os comprimidos de LIBIAM 2,5 mg são redondos, cor laranja, biconvexos e sem sulco. Você deve ingerir sempre um comprimido de LIBIAM (tibolona) ao dia, de preferência no mesmo horário, sem mastigar e com auxílio de algum líquido. Dose esquecida: A dose esquecida deve ser tomada assim que lembrada, desde que não tenha ultrapassado mais de 12 horas. Neste caso, você deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima dose no horário habitual. O esquecimento de uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramento de privação. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspeto do medicamento. Quais os males que este medicamento pode causar: Informe o seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, especialmente se forem intensas ou persistentes. As reações mais comuns são: sangramento e corrimento vaginal; alteração do peso corpóreo; dor de cabeça; dor abdominal; dor nas mamas; coceira genital; candidíase; inflamação na vagina; vertigem; distúrbio gastrointestinal; edema; aumento de pêlos faciais e acne. LIBIAM 1,25 mg: Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe o seu médico. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento: Não são esperados sintomas de toxicidade quando muitos comprimidos de LIBIAM são ingeridos simultaneamente. Nessa situação, pode ocorrer náusea, vômito e sangramento vaginal. Informe imediatamente o seu médico para, se necessário, adotar tratamento de suporte. Onde e como devo guardar este medicamento: Este medicamento deve ser conservado em temperatura até 25oC, protegido da luz e da umidade.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

Características farmacológicas - Descrição: A tibolona é um agente esteroidal sintético derivado da nortestosterona (C-19), com peso molecular de 312,455 e fórmula empírica C12H28O2 Apresenta a seguinte fórmula estrutural:

FÓRMULA

Tibolona

Farmacodinâmica - Após administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos, que contribuem para o perfil farmacodinâmico de LIBIAM Dois dos seus metabólitos (3a e 3b-hidróxi-tibolona) apresentam atividade estrogênica, o terceiro (isômero-D4 da tibolona) apresenta atividades progestagênica e androgênica. A tibolona exerce efeitos tecido-seletivos devido ao metabolismo local e aos efeitos locais nos sistemas enzimáticos. Estudos em animais confirmaram que a tibolona oral tem fraca atividade estrogênica, aproximadamente 1/30 em relação ao etinilestradiol, sua potência androgênica é de 1/50 em relação à metiltestosterona, enquanto que a atividade progestacional endometrial é menor que 1/8 em relação à noretindrona. No entanto, os resultados de estudos in vivo sugeriram uma maior atividade androgênica do que a observada nos estudos bioanalíticos em animais. A tibolona inibe a ovulação, bloqueia a secreção de gonadotropinas, previne a perda óssea pós-ooforectomia e restaura a libido após castração em modelos animais. Estudos clínicos investigando os efeitos hormonais da tibolona oral reportaram a eficácia do fármaco na supressão das gonadotropinas plasmáticas em mulheres pós-menopausadas e inibição da ovulação em mulheres férteis. Não foi relatada hiperplasia endometrial após administração em longo prazo. O mecanismo da tibolona no alívio dos sintomas da menopausa pode ser relacionado ao aumento da secreção de beta-endorfinas e beta-lipoproteínas plasmáticas. Os níveis circulantes de ambos os peptídios são normalmente mais baixos nas mulheres pós-menopausadas em oposição às mulheres férteis, e os aumentos das concentrações plasmáticas induzidos pela tibolona estão correlacionados ao alívio dos fogachos e outros sintomas menopausais. A tibolona parece tão efetiva quanto os estrogênios conjugados na restauração dos níveis circulantes de beta-endorfina e beta-lipoproteína em pacientes pós-menopausadas. O benefício da tibolona na redução da reabsorção óssea em mulheres pós-menopausadas pode ser secundário à reduzida excreção de cálcio urinário através do aumento na reabsorção tubular renal de cálcio, que poderia resultar em aumentos nos níveis séricos de cálcio e diminuição da secreção do hormônio da paratireóide. A administração em longo prazo de tibolona em mulheres pós-menopausadas foi associada às diminuições significantes nos níveis de globulina de ligação do hormônio sexual (SHBG) e aumentos de testosterona livre e da relação testosterona/SHBG em estudos placebo-controlados e randomizados, duplo-cegos. Eles sugerem que os efeitos androgênicos in vivo da tibolona são maiores que os fracos efeitos preditivos nos estudos de ensaios em animais. Em outros estudos, as alterações lipídicas adversas induzidas pela tibolona (diminuição no HDL e apolipoproteína A1) em mulheres ooforectomizadas também sugeriram atividade androgênica do fármaco. Ao contrário do estrogênio, a tibolona não induz estimulação endometrial significante e hiperplasia endometrial. Estes resultados podem ser atribuídos à atividade hormonal mista do fármaco. Biópsias endometriais realizadas durante a terapia em longo prazo com tibolona (2,5 mg/dia, acima de 6 anos) não indicaram alterações endometriais significantes em 84%-90% das pacientes, enquanto que uma fraca proliferação foi relatada em 10%-16%. Em muitas pacientes, nenhum tecido pôde ser obtido, indicativo de um endométrio atrófico. Foram relatados efeitos estrogênicos moderados na mucosa vaginal e muco cervical. Não há evidência de transformação endometrial de relevância clínica. Os efeitos estimulatórios mínimos da tibolona sobre o tecido endometrial parecem estar relacionados às afinidades de ligação ao receptor. A tibolona e seus metabólitos têm baixa afinidade com os receptores estrogênicos miometriais humanos. O isômero-D4 da tibolona tem alta afinidade com o receptor da progesterona. Como os progestagênios podem inibir a síntese de receptores estrogênicos, os efeitos do isômero-D4 da tibolona podem contribuir para a falta da estimulação endometrial in vivo. Dados dos estudos in vitro de investigação dos efeitos estrogênico, antiestrogênico e progestagênico da tibolona e seus metabólitos suportam esta afirmação.

Farmacocinética - Após administração oral, a tibolona é rápida e completamente absorvida no trato gastrintestinal, atingindo picos de concentrações plasmáticas em 1-4 horas. A tibolona é rapidamente metabolizada nos seus três principais metabólitos ativos (3a-OH-tibolona, 3b-OH-tibolona e isômero-D4 da tibolona). Os metabólitos são excretados na bile e eliminados predominantemente pelas fezes. Uma pequena quantidade é excretada na urina. A sua meia-vida de eliminação é de aproximadamente 45 horas. O metabólito 3a-OH-tibolona apresentou uma meia-vida de eliminação de menos de 10 horas. Após a administração de uma dose única de 2,5 mg em 24 pacientes com graus variáveis de função renal, a meia-vida apresentada foi de 6,7 a 8,3 horas. O metabólito 3b-OH-tibolona apresentou uma meia-vida de menos de 10 horas na maioria dos pacientes. Após a administração de uma dose única de 2,5 mg em 24 pacientes com graus variáveis de função renal, a meia-vida apresentada foi de 6,9 a 10,0 horas.

Resultados de eficácia e de segurança - A tibolona exibe atividade androgênica e fraca atividade estrogênica e progestagênica, na qual pode oferecer vantagens potenciais sobre a terapia de reposição hormonal convencional em mulheres pós-menopausadas. Ao contrário da terapia estrogênica, a estimulação endometrial é mínima com a tibolona, tanto que não é necessária a utilização simultânea de progestagênio. Outras vantagens incluem ausência de efeito na pressão sangüínea e fatores de coagulação, e os efeitos benéficos na fibrinólise. Efeitos sobre os sintomas menopausais e tolerabilidade: Tanto sangramento como spotting ocorreram significantemente em menos indivíduos do grupo da tibolona do que no grupo estradiol + acetato de noretisterona (28% vs 50%, p = 0,002). Não houve maiores diferenças nos efeitos adversos entre os dois grupos, exceto para dor e sensibilidade das mamas, que ocorreu em 20% das mulheres do grupo estradiol + acetato de noretisterona e 2% no grupo da tibolona (Doren et al., 1999). A tibolona 2,5 mg/dia oral comparada ao valerato de estradiol 2 mg/dia (Crona et al., 1998; Volpe et al., 1986) e estrogênios conjugados 0,625 mg/dia (Kokcu et al., 2000; Volpe et al, 1986) foi igualmente eficaz na redução dos sintomas da menopausa. Nesses estudos, o estrogênio foi utilizado sozinho ou seqüencialmente com o progestagênio. No entanto, o número de pacientes avaliadas foi menor e estudos comparativos maiores são necessários. O caráter comparativo e a incidência de efeitos adversos (p. ex.: náusea, vômitos, sangramento vaginal, aumento de peso) com a tibolona e estrogênios ou regimes estroprogestativos não foram fornecidos nestes estudos, exceto para um nos quais os níveis de todos os efeitos adversos não foram estatisticamente diferentes entre os dois grupos (Kokcu et al., 2000). A tibolona 2,5 mg/dia foi tão efetiva ou mais quando comparada ao estradiol 50 mcg/dia transdérmico (Mendoza et al., 2000), valerato de estradiol 2 mg/dia (Crona et al., 1988; Volpe et al,1986) e estrogênios conjugados 0,625 mg/dia (Volpe et al., 1986), na redução dos sintomas da menopausa. Nestes estudos, o estrogênio foi administrado sozinho ou seqüencialmente com o progestagênio. Um estudo mostrou que a tibolona foi associada a uma maior melhora dos problemas psicológicos e do comportamento sexual quando comparada ao estradiol transdérmico, e nenhuma diferença foi notada com relação a esses efeitos (Mendoza et al., 2000). A tibolona e a terapia de estrogênio seqüencial foram igualmente efetivas na redução dos sintomas vasomotores da menopausa, mas ambas não tiveram efeito direto sobre a depressão. Um estudo foi realizado com 28 mulheres que tomaram tibolona 2,5 mg/dia durante 28 dias de cada ciclo, ou estrogênios conjugados 0,625 mg/dia durante 28 dias, mais norgestrel 150 mcg/dia nos dias 17º a 28º durante três ciclos. Os sintomas psicológicos tiveram melhora significante dos valores da linha de base em ambos os tratamentos: ansiedade, p = 0,002; memória, p = 0,005; irritabilidade, p = 0,02. No entanto, a análise linear log hierárquica mostrou que a depressão está significantemente relacionada aos sintomas vasomotores, independentemente do período, reposição ou tipo de fármaco. Problemas de memória também foram significantemente relacionados aos sintomas vasomotores (p < 0,001) e foram independentes da depressão. Os resultados suportam a teoria dominó, sugerindo que a melhora psicológica se segue ao alívio dos sintomas vasomotores (Ross et al., 1999). Estudos comparativos disponíveis sugerem que haja equivalência da eficácia entre a tibolona e os regimes de estrogênio no tratamento dos sintomas menopausais. A tibolona também demonstrou eficácia na prevenção da perda óssea em pacientes pós-menopausadas, e possivelmente estabilização no tratamento da osteoporose pós-menopausal. Os efeitos benéficos da tibolona na fibrinólise e ausência de efeito nos parâmetros de coagulação não necessariamente pressupõem benefício clínico em termos de redução do risco significante de doenças tromboembólicas. No presente, pode ser apenas concluído que a tibolona provavelmente não exerce efeitos deletérios quando comparada aos efeitos adversos potenciais da terapia estrogênica. Efeitos sobre o metabolismo ósseo: A tibolona administrada na dose de 2,5 mg/dia oralmente e o 17-beta-estradiol micronizado na dose de 1 mg/dia produziram reduções semelhantes no fosfato sérico e relação creatinina/cálcio em 2 horas na urina, em estudos controlados envolvendo mulheres pós-menopausadas precoces. A relação hidróxi-prolina/creatinina também foi reduzida por ambos os agentes, mas apenas foi significante no 17-beta-estradiol. Os níveis séricos de cálcio diminuíram significantemente no grupo do estradiol, mas permaneceram inalterados nos tratados com tibolona (Netelenbos et al., 1991a). Estes dados sugerem que tanto a tibolona quanto o estradiol reduzem a reabsorção óssea em mulheres menopausadas, mas agem sob mecanismos diferentes. Efeitos sobre a libido: Num estudo com 50 mulheres menopausadas, a administração de tibolona 2,5 mg/dia durante um ano aumentou efetivamente o desempenho sexual quando comparada aos estrogênios eqüinos conjugados 0,625 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg. O aumento do desejo sexual (p = 0,001) e da freqüência coital (p = 0,014) foi estaticamente significante nas mulheres que receberam tibolona. No grupo tratado com tibolona, 52% relataram aumento relacionado ao desejo sexual, comparado a 14% do grupo dos estrogênios. Os efeitos adversos entre os dois grupos não foram estatisticamente diferentes (Kökçü et al., 2000). Efeitos sobre os lipídios: O colesterol total foi significantemente mais baixo nas mulheres que receberam tibolona (p = 0,008) e estrogênios (p = 0,0004) comparados às mulheres que não receberam terapia nenhuma. O HDL foi também mais baixo no grupo tibolona (p < 0,0001) enquanto que o LDL foi mais baixo no grupo de estrogênios (p < 0,0001). Em pequenos estudos de curta duração (6-8 semanas) e num estudo de longa duração (12 meses), reduções significantes de HDL foram observadas com a tibolona, mas não com o valerato de estradiol ou o 17-beta-estradiol em mulheres ooforectomizadas ou naturalmente menopausadas (Mendoza et al., 2000; Netelenbos et al., 1991a; Crona et al., 1983). Em dois estudos em longo prazo com protocolos similares que compararam os efeitos da tibolona e o regime estroprogestativo nos perfis lipídicos, as alterações em ambos os tratamentos foram mais benéficas, mas uma alteração favorável nos triglicérides e desfavorável no HDL foi associada apenas à tibolona (Farish et al., 1999; Milner et al., 1996). Outros estudos pequenos de tratamentos em longo prazo (acima de 36 meses) com a tibolona sozinha reportaram que os níveis de HDL reduzidos durante a terapia são apenas temporários, e tendem a normalizar durante a terapia prolongada (Kloosterboer et al., 1990; Tax et al., 1987). Efeitos sobre a coagulação: Embora as comparações controladas com estrogênios sejam carentes, a tibolona não foi associada a efeitos adversos significantes no sistema de coagulação e induziu um efeito estimulatório benéfico potencial na fibrinólise sangüínea (Walker et al., 1985; Cortes-Prieto, 1987; Parkin et al., 1987; Tax et al., 1987a). Em contraste, os estrogênios foram reportados por produzir essencialmente efeitos opositores à tibolona no sistema fibrinolítico e evidência de hipercoagulação em muitos estudos, sugerindo um risco aumentado de trombose (Ellerington et al., 1992; Parkin et al., 1987); embora isto tenha sido alterado por muitos investigadores (Notelovitz & Greig, 1976; Ellerington et al., 1992; Hammond et al., 1979). A despeito de resultados conflitantes dos efeitos dos estrogênios nos fatores de coagulação, o fenômeno tromboembólico não parece estar aumentado durante a terapia de reposição estrogênica (ou estroprogestagênica) em longo prazo (Ellerington et al., 1992; Hammond et al., 1979). Na maioria dos estudos, os efeitos hemostáticos benéficos da tibolona foram pequenos e não está claro se o fármaco oferecerá vantagem sobre a terapia de reposição estrogênica com esperança de reduzir o risco de doença tromboembólica. Efeitos sobre o endométrio: Tanto a tibolona como a terapia de reposição hormonal combinada com estradiol e acetato de noretisterona não causaram significante espessamento do endométrio durante um ano de tratamento. Tibolona oral 2,5 mg/dia ou 17-beta-estradiol 2 mg + acetato de noretisterona 2 mg foram dadas em 100 mulheres menopausadas por um ano. No início do estudo, nenhuma das mulheres teve espessura endometrial maior que 5 mm. O tratamento aumentou a espessura do endométrio em ambos os grupos, mas, no final do primeiro ano, 86% das mulheres do grupo da tibolona e 93% do grupo de estradiol + acetato de noretisterona ainda permaneceram com a espessura do endométrio menor que 5 mm.

Indicações - LIBIAM está indicado no tratamento dos transtornos da menopausa natural ou cirúrgica, como fogachos, sudorese, irritabilidade, atrofia da mucosa urogenital e diminuição da libido. Prevenção da osteoporose pós-menopausa.

Contra-indicações - Gravidez e lactação. Câncer de mama (confirmado ou suspeito). Neoplasias estrógeno-dependentes (p. ex.: câncer de endométrio). Processos tromboembólicos ou história pregressa dessas condições (p. ex.: tromboflebite, trombose venosa profunda, embolia pulmonar). Doença tromboembólica arterial ativa ou recente (angina, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral). Sangramento vaginal anormal, hiperplasia endometrial não-tratada. Doença hepática aguda, ou história de doença hepática enquanto os testes de função hepática não retornarem aos níveis normais. Porfiria. Hipersensibilidade à tibolona ou a qualquer outro componente da formulação.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto - Os comprimidos de LIBIAM devem ser administrados por via oral, com uma quantidade suficiente de líquido, preferencialmente sempre no mesmo horário. Os comprimidos devem ser mantidos em sua embalagem original até o momento da administração.

Posologia - Para prevenção de perda óssea e na manutenção da morfologia endometrial, a dose de 1,25 mg/dia tem se mostrado eficaz. Para os demais sintomas, a dose de 2,5 mg/dia é mais eficaz para a maioria das pacientes. O médico assistente escolherá a dosagem adequada para cada paciente. A medicação deverá ser administrada, de preferência, no mesmo horário. Para melhores resultados, o tratamento deve ter duração de, pelo menos, três meses.

Precauções e advertências - Para o tratamento dos sintomas pós-menopausais, a terapia de reposição hormonal (TH) deve ser iniciada somente para os sintomas que afetam adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, deve ser realizada uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios, pelo menos uma vez ao ano, e a TH deverá continuar somente enquanto os benefícios superarem os riscos. Antes do início ou prosseguimento da TH, o médico deve realizar anamnese da paciente. O exame físico (pelve e mamas) deve ser guiado pela anamnese da paciente e pelas contra-indicações e advertências relacionadas para o uso. Durante o tratamento recomenda-se a realização de check-up periódico, de acordo com as características de cada mulher. As mulheres devem ser orientadas sobre as alterações que podem ocorrer em suas mamas e as relatarem ao médico. Investigações como mamografia devem ser realizadas, de acordo com as necessidades de cada caso. Condições que necessitam de monitoramento: A paciente deve ser cuidadosamente monitorada, caso quaisquer das condições a seguir tenham ocorrido anteriormente, estejam presentes e/ou tenham sido agravadas durante a gravidez ou tratamento prévio hormonal: Leiomioma ou endometriose. Histórico ou fatores de risco para distúrbios tromboembólicos. Fatores de risco para tumores estrógeno-dependentes. Hipertensão, distúrbios hepáticos, diabetes mellitus (com ou sem envolvimento vascular). Colelitíase, enxaqueca, cefaléia grave. Lúpus eritematoso sistêmico. História de hiperplasia endometrial. Epilepsia. Asma. Otosclerose. Condições que implicam na interrupção imediata do tratamento: O tratamento deve ser descontinuado no caso de descoberta de alguma contra-indicação e nas seguintes condições: Icterícia ou deterioração da função hepática. Sinais de doenças tromboembólicas. Hipertensão arterial. Dor de cabeça tipo enxaqueca pela primeira vez. Câncer de mama. Câncer endometrial. Tromboembolismo venoso: A TH com estrogênio ou estrogênio-progestagênio está associada a um risco relativo aumentado de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), como trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Um estudo controlado randomizado e estudos epidemiológicos encontraram um risco de 2-3 vezes maior em usuárias com relação a não-usuárias. A ocorrência do evento é mais provável no primeiro ano de TH do que mais tarde. Não se sabe se LIBIAM apresenta o mesmo nível de risco. Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem história pessoal ou familiar, obesidade grave (IMC maior que 30 kg/m2) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Não há consenso sobre o papel das veias varicosas no TEV. Pacientes com história de TEV ou estados trombofílicos apresentam risco aumentado para TEV. A TH pode ser aditiva para este risco. História pessoal ou familiar de tromboembolismo ou aborto espontâneo recorrente deve ser investigado, a fim de excluir uma predisposição trombofílica. Até que haja uma avaliação minuciosa dos fatores trombofílicos ou que o tratamento com anticoagulantes seja iniciado, a TH nestas mulheres é contra-indicada. Mulheres que já fazem uso de anticoagulantes requerem cuidadosa avaliação do risco-benefício do uso da TH. O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado no caso de imobilização prolongada, trauma ou cirurgia maior. Como em todos os pacientes em fase pós-operatória, medidas profiláticas devem ser tomadas, a fim de prevenir o TEV pós-cirúrgico. Na necessidade de uma imobilização prolongada após uma cirurgia eletiva, principalmente cirurgia abdominal ou ortopédica dos membros inferiores, é recomendável, se possível, a interrupção temporária da TH de 4 a 6 semanas antes da cirurgia. O tratamento pode então ser reiniciado apenas quando a mulher não estiver mais imobilizada. Caso ocorra o desenvolvimento de TEV após o início da terapia, o medicamento deve ser descontinuado. As pacientes devem ser aconselhadas a contatar seu médico imediatamente caso percebam sintomas tromboembólicos potenciais (inchaço doloroso de uma perna, dor repentina no peito, dispnéa). Doença coronária arterial (DAC): Não há evidências de estudos controlados randomizados dos benefícios cardiovasculares associados ao uso contínuo combinado de estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dois grandes estudos clínicos (WHI e HERS) demonstraram um possível aumento no risco de morbidade cardiovascular no primeiro ano de uso e nenhum benefício global. Para os demais medicamentos para TH existem apenas dados limitados de estudos controlados randomizados de investigação dos efeitos de morbidade e mortalidade cardiovascular. Portanto, não se sabe se estes achados se estendem aos demais medicamentos para a TH. Acidente vascular cerebral (AVC): Um grande estudo clínico randomizado (WHI) encontrou como resultado secundário, um risco aumentado de AVC isquêmico em mulheres saudáveis usuárias de terapia contínua com estrogênios conjugados combinados ao MPA. Porém não se sabe se o risco aumentado se estende aos outros medicamentos para TH. Outras condições: A tibolona pode causar irregularidades do ciclo e inibição da ovulação em mulheres na pré-menopausa. A tibolona não deve ser utilizada como anticoncepcional. A tibolona não deve ser utilizada durante a gravidez ou lactação. A tibolona pode causar uma leve diminuição da globulina transportadora de tiroxina (TBG) e do T4 total. Os níveis de T3 total permanecem inalterados. Enquanto a tibolona diminui os níveis da globulina transportadora dos hormônios sexuais (SBHG), os níveis da globulina transportadora de corticosteróide (CBG) e cortisol circulante permanecem inalterados. Não há evidência conclusiva para a melhora da função cognitiva. Existem algumas evidências de estudo sobre o risco aumentado de provável demência em mulheres que iniciaram o uso contínuo de estrogênios conjugados combinados a MPA após os 65 anos de idade. Porém, não se sabe se estes achados se aplicam às mulheres pós-menopausadas mais jovens ou a outros medicamentos para TH. Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas: Não é conhecido o efeito de LIBIAM sobre o estado de alerta e concentração das pacientes.

Gravidez e lactação - Categoria de risco na gravidez: X. A tibolona é contra-indicada durante a gravidez e a lactação. Em caso de ocorrência de gravidez, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Não há dados clínicos do uso de tibolona durante a gravidez e estudos em animais demonstraram uma toxicidade reprodutiva. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco - Uso pediátrico: :Não está indicado. Pacientes idosos: Não há evidências de diferenças nos parâmetros farmacocinéticos em idosos. Estudos demonstraram que não há necessidade de ajuste posológico em mulheres menopausadas com 45-65 anos ou 65-75 anos de idade. Pacientes com insuficiência renal: Estudo realizado com a utilização de dose única de 2,5 mg de tibolona em pacientes com insuficiência demonstrou não haver necessidade de redução da dose. Os parâmetros farmacocinéticos da tibolona e de seus três metabólitos foram independentes do grau de comprometimento hepático.

Interações medicamentosas - Os indutores enzimáticos, como fenitoína, carbamazepina e rifampicina, podem reduzir a atividade da tibolona. Não se deve administrar anticoagulantes, como warfarina, com tibolona para evitar-se o risco de hemorragia. Estudos in vitro revelaram uma interação mínima da tibolona com as enzimas do citocromo P-450. Parece que a tibolona não inibe clinica e significativamente as enzimas do citocromo P-450, e que também não é influenciada por outros fármacos que interagem com as enzimas do citocromo P-450. Um estudo in vivo demonstrou que o tratamento simultâneo com tibolona afeta moderadamente a farmacocinética do substrato midazolam do citocromo P-4503A4. Diante disso, são esperadas interações medicamentosas de tibolona com outros substratos do CYP3A4, porém a relevância clínica depende das propriedades farmacológicas e farmacocinéticas do substrato envolvido. Foram relatadas as seguintes interações: Amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, imipramina, lofepramina, nortriptilina: Em casos isolados pode ocorrer aumento ou diminuição dos efeitos dos antidepressivos tricíclicos pelos estrogênios, com paradoxal perda do efeito antidepressivo, ainda que haja manifestação de toxicidade tricíclica (sonolência, hipotensão e acatisia) simultaneamente. Parece que os efeitos da interação são estrógeno-dependentes.

Reações adversas - LIBIAM (tibolona) é geralmente bem tolerado e a incidência de efeitos adversos é baixa. Eventualmente poderão ocorrer as seguintes reações: sangramento vaginal, alteração do peso corpóreo, cefaléia, enxaqueca, vertigem, distúrbios visuais, transtorno gastrointestinal, edema, aumento de pêlos faciais, dermatite seborréica, prurido, artralgia e mialgia. Podem ocorrer alterações transitórias nos testes de função hepática e outros parâmetros bioquímicos. Em 16 estudos controlados com placebo, onde 1.463 mulheres receberam doses terapêuticas de tibolona (1,25 ou 2,5 mg) e 855 mulheres receberam placebo, foram relatadas as reações adversas a seguir. A duração do tratamento variou de 2 a 24 meses. A tabela apresenta as reações adversas estatisticamente significativas de ocorrência mais freqüente.

Tabela

Sistema orgânico Comum (> 1%, < 10%) Incomum (> 0,1%, < 1%)

Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal
Distúrbios metabólicos e nutricionais Aumento de peso
Distúrbios reprodutivos Sangramento vaginal ou
spotting
Leucorréia
Dor mamária
Prurido genital
Monilíase genital
Vaginite
Distúrbios da pele e anexos Hipertricose
Distúrbios do SNC e periférico Amnésia

Câncer de mama: Vários estudos foram realizados para a investigação do risco aumentado de câncer de mama em mulheres que utilizam TH por longos períodos. Para toda TH o aumento no risco se torna aparente dentro de poucos anos de uso e aumenta com a duração da administração, mas retorna à linha de base dentro de poucos anos (no máximo 5 anos) após a interrupção do tratamento. De acordo com as evidências de um grande número de estudos epidemiológicos e de um estudo randomizado controlado com placebo, o Women's Health Initiative (WHI), o risco global de câncer de mama aumenta com o aumento da duração do uso da TH em usuárias atuais ou recentes. Para a TH com estrogênio isolado, as estimativas do risco relativo (RR) de uma reanálise dos dados originais de 51 estudos epidemiológicos (onde > 80% da TH utilizada foi estrogênio isolado) e do estudo epidemiológico Million Women Study (MWS) são similares a 1,35% (95% IC: 1,21-1,49) e 1,30 (95% IC: 1,21-1,40), respetivamente. Para a TH combinada estrogênio-progestagênio, diversos estudos epidemiológicos relataram um risco global mais elevado de câncer de mama se comparado ao estrogênio isolado. O MWS relatou que, comparado as não-usuárias, o uso de vários tipos de TH combinada estrogênio-progestagênio estava associado ao maior risco de câncer de mama (RR = 2,00; 95% IC: 1,88-2,12) do que com o uso de estrogênio isolado (RR = 1,30; 95% IC: 1,21-1,40) ou tibolona (RR = 1,45; 95% IC: 1,25-1,68). O estudo WHI relatou um risco estimado de 1,24 (95% IC: 1,01-1,54) após 5,6 anos de uso de TH combinada estrogênio-progestagênio (EEC + MPA) em todas as usuárias, comparadas ao placebo. Os riscos absolutos calculados a partir dos estudos MWS e WHI estão apresentados a seguir: O MWS estimou, a partir da incidência média conhecida de casos de câncer de mama em países desenvolvidos, que: para as não-usuárias de TH é esperado o diagnóstico de câncer de mama aproximadamente em 32 de cada 1.000, com idades entre 50-64 anos. Para 1.000 usuárias de TH, usuais ou recentes, o número de casos adicionais durante o período correspondente será: entre 0 e 3 (melhor estimativa = 1,5) para as usuárias de TH com estrogênio isolado, para 5 anos de uso, e entre 3-7 (melhor estimativa = 5) para 10 anos de uso; Entre 5 e 7 (melhor estimativa = 6) para usuárias de TH combinada estrogênio-progestagênio, para 5 anos de uso, e entre 18-20 (melhor estimativa = 19) para 10 anos de uso. O estudo WHI estimou que após 5,6 anos de acompanhamento de mulheres entre 50-79 anos de idade, um adicional de oito casos de câncer de mama invasivo por 10.000 mulheres/ano seria devido à TH combinada estrogênio-progestagênio (EEC + MPA). De acordo com os cálculos dos dados do estudo, estima-se que: para cada 1.000 mulheres do grupo placebo, aproximadamente 16 casos de câncer de mama invasivo seriam diagnosticados em cinco anos; para cada 1.000 mulheres usuárias de TH combinada estrogênio-progestagênio (EEC + MPA), o número de casos adicionais seria entre 0 e 9 (melhor estimativa = 4) para cinco anos de uso. O número de casos adicionais de câncer de mama em mulheres que utilizam TH é similar para todas as mulheres que iniciaram a TH, independente da idade de início do uso (entre 45-55 anos de idade). Câncer endometrial: Em mulheres com o útero intacto, o risco de carcinoma e hiperplasia endometrial é aumentado quando são administrados estrogênios isolados por longos períodos. Este risco é reduzido consideravelmente pela administração de um progestagênio por pelo menos 12 dias por ciclo nas mulheres não-histeretomizadas. Como LIBIAM apresenta ação progestagênica sobre o endométrio, não é necessária a adição de progestagênio ao tratamento. Durante os primeiros três meses de tratamento pode ocorrer sangramento vaginal e/ou spotting. Caso ocorra após certo período ou permaneça após a descontinuação do tratamento, deve-se fazer investigação para que seja excluída patologia endometrial. Foram relatados casos de hiperplasia e câncer endometrial em pacientes tratadas com tibolona, entretanto, uma relação causal não foi estabelecida. LIBIAM 1,25 mg: Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer.

Superdosagem - Não se tem informação de intoxicação grave com LIBIAM (tibolona). A toxidade oral da substância é muito baixa. Caso ocorra superdosagem, informe imediatamente o seu médico, para, se necessário, adotar tratamento de suporte.

Armazenagem - Este medicamento deve ser conservado em temperatura até 25°C, protegido da luz e da umidade.

Venda Sob Prescrição Médica.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Serviço de Atendimento Libbs: 0800-135044.

LIBIAM 2,5 mg - Registro no M.S. 1.0033.0087.
LIBIAM 1,25 mg - Registro no M.S. 1.0033.0128.

LIBBS Farmacêutica Ltda.

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Informamos que esta se destina unicamente para consultas e que o uso de medicamentos sem orientação adequada pode trazer riscos a saúde. O ClinicaBR recomenda a todos os pacientes a procurarem sempre uma orientação médica.

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