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Bula Medicamento - Lamictal


Lamictal®

Lamotrigina

Comprimidos

Uso adulto e pediátrico (crianças acima de 12 anos)


Forma farmacêutica e apresentações - LAMICTAL® 25 mg, 50 mg e 100 mg são apresentados em embalagens de 30 comprimidos.

Composição - Cada comprimido de LAMICTAL® 25 mg contém: Lamotrigina 25 mg; Excipientes* q.s.p. 1 comprimido. Cada comprimido de LAMICTAL® 50 mg contém: Lamotrigina 50 mg; Excipientes* q.s.p. 1 comprimido. Cada comprimido de LAMICTAL® 100 mg contém: Lamotrigina 100 mg; Excipientes* q.s.p. 1 comprimido. (* Celulose microcristalina, óxido de ferro amarelo, lactose monoidratada, estearato de magnésio, povidona, amidoglicolato de sódio.)

Informações técnicas

Propriedades farmacodinâmicas - Modo de ação: Os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos canais de sódio sensíveis à diferença de potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a liberação de neurotransmissores, principalmente de glutamato, um aminoácido excitatório que representa papel-chave no desencadeamento de crises epilépticas. Farmacodinâmica: Em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-se doses de 240 mg de lamotrigina, administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles obtidos com o placebo, ao passo que 1.000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam comprometeram significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos. Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, ao mesmo tempo que aumentaram a instabilidade corporal e a freqüência cardíaca, enquanto que os resultados com a lamotrigina, em doses de 150 mg e 300 mg, não diferiram daqueles com o placebo.

Propriedades farmacocinéticas - Absorção: A lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem significativo metabolismo de primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral da droga. O tempo necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após alimentação, porém a extensão da absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável das concentrações máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, em um mesmo indivíduo, esta concentração raramente varia. Distribuição: A lamotrigina apresenta uma ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito improvável que o seu desligamento resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 l/kg. Metabolismo: UDP-glicuronil transferases têm sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo metabolismo da lamotrigina. A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não existem evidências de que a lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepiléticas e os dados sugerem que são pouco prováveis as interações entre a lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P-450. Eliminação: O clearance (depuração) médio de adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39 ± 14 ml/min. O clearance da lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subseqüente na urina do material conjugado com glicuronídeo. Menos de 10% da lamotrigina são excretados pela urina na forma inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga são excretados nas fezes. O clearance e a meia-vida são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas. Em um estudo com indivíduos afetados pela síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente foi reduzido em 32%, quando comparado com os 'controles' normais, porém os valores estão dentro da faixa da população em geral. A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média é reduzida para aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é administrada com drogas indutoras de glicuronidação, tais como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70 horas quando co-administrada com valproato (ver Posologia e Interações medicamentosas e outras formas de interação). Populações de paciente especiais: Crianças: O clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores mais altos em crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos, com um valor médio de aproximadamente 7 horas quando administrada juntamente com drogas indutoras enzimáticas, tais como a carbamazepina e a fenitoína. A meia-vida da lamotrigina é aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas quando co-administrada com o valproato (ver Posologia). Idosos: Resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com epilepsia envolvidos nos mesmos testes, indicaram que o clearance da lamotrigina não se altera de modo clinicamente relevante. Após a administração de doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de 35 ml/min em pacientes com 20 anos para 31 ml/min em pacientes com 70 anos. O decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37 ml/min entre grupos jovens e idosos. Adicionalmente, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos saudáveis, após dose única de 150 mg. O clearance médio nestes idosos (0,39 ml/min/kg) encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65 ml/min/kg) obtidos em 9 estudos com adultos não-idosos depois de dose única de 30 a 450 mg. Pacientes com insuficiência renal: 12 voluntários com insuficiência renal crônica e outros 6 indivíduos passando por hemodiálise em que cada um fez uso de dose única de lamotrigina de 100 mg, a média do CL/F foi de 0,42 ml/min/kg (insuficiência renal crônica), 0,33 ml/min/kg (entre as hemodiálises), e 1,57 ml/min/kg (durante a hemodiálise) comparada a 0,58 ml/min/kg em voluntários sadios. A média de meia-vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h (entre as hemodiálises) e 13,0 h (durante a hemodiálise), comparada a 26,2 h em voluntários sadios. Considerando a média, aproximadamente 20% (entre = 5,6 e 35,1) da quantidade de lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante 4 horas de hemodiálise. Para esta população, doses iniciais de LAMICTAL® devem ser baseadas em pacientes em uso de drogas antiepilépticas. Doses reduzidas de manutenção podem ser efetivas para pacientes com significativa falha da função renal. Pacientes com insuficiência hepática: Um estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance mediano aparente da lamotrigina foi de 0,31, 0,24 ou 0,10 ml/min/kg em pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C (classificação Child-Pugh), respectivamente, comparado a 0,34 ml/min/kg nos indivíduos de controle saudáveis. O escalonamento e a manutenção de doses geralmente devem ser reduzidos em 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). O escalonamento e a manutenção da dose devem ser ajustados de acordo com a resposta clínica do paciente.

Indicações terapêuticas - Adultos e crianças a partir de 12 anos: LAMICTAL® é uma droga antiepiléptica indicada como adjuvante ou em monoterapia para o tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas. Não se recomenda tratamento inicial em esquema de monoterapia em pacientes pediátricos com diagnóstico recente. Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas antiepilépticas (DAEs) concomitantes geralmente podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com LAMICTAL®.

Contra-indicações - LAMICTAL® é contra-indicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina ou a qualquer outro componente da formulação.

Precauções e advertências - Exantema: Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas primeiras 8 semanas após o início do tratamento com a lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é leve e autolimitante, entretanto, exantemas de pele graves, que requerem hospitalização e descontinuação de LAMICTAL® foram relatados. Estes casos são potencialmente ameaçadores à vida e incluem a síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET, síndrome de Lyell) (ver Reações adversas). Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, o índice de exantema de pele grave foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos. Aproximadamente metade destes casos tem sido reportados como SJS (1:1.000). O risco de exantema grave em crianças é maior que nos adultos. Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização de crianças é de 1:300 a 1:100. Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com uma infecção viral. Os médicos devem considerar a possibilidade de reação medicamentosa em crianças que desenvolvem sintomas de exantema e febre durante as primeiras 8 semanas de tratamento. Além disso, o risco global de aparecimento de um exantema pode estar fortemente associado a: altas doses iniciais de lamotrigina e doses que excedam o escalonamento de doses recomendado; uso concomitante de valproato (ver Posologia). Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas antiepilépticas, já que a frequência de rash não-grave após tratamento com LAMICTAL® foi aproximadamente 3 vezes maior nestes pacientes do que naqueles que não apresentavam história de alergia e/ou rash. Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados e o uso da lamotrigina descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não relacionado à droga. É recomendado que LAMICTAL® não seja reiniciado em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter apresentado exantema no tratamento anterior com LAMICTAL®, a menos que um benefício se sobreponha ao risco. Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos - incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas e hepáticas (ver Reações adversas). A síndrome exibe um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à coagulação intravascular disseminada (CID) e à falência de múltiplos órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce (por exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes, mesmo que não ocorra exantema. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente e o uso de LAMICTAL® deve ser descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma etiologia alternativa. Contraceptivos hormonais: Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de LAMICTAL®. Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o clearance da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de lamotrigina (ver Interações medicamentosas e outras formas de interações). Após a titulação, doses de manutenção mais elevadas de lamotrigina podem ser necessárias (em até duas vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não estejam tomando substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e estejam em uso de contraceptivos hormonais que incluam uma semana de medicação inativa (p. ex.: uma semana sem pílula), aumentos graduais transitórios nos níveis de lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores quando o aumento da dose de lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para instruções de dosagem, ver Posologia. Os médicos devem fornecer um acompanhamento clínico apropriado à mulher que comece ou pare de tomar contraceptivos hormonais durante o tratamento com LAMICTAL®, uma vez que ajustes na dosagem de lamotrigina podem ser necessários. Outros contraceptivos orais e tratamentos de terapia de reposição hormonal não foram estudados, entretanto eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina. Efeito de LAMICTAL® na eficácia de contraceptivos hormonais: Um estudo interativo com 16 voluntárias saudáveis demonstrou que, quando a lamotrigina e o contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação, há um modesto aumento no clearance do levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (ver Interações medicamentosas e outras formas de interações). O impacto dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade dessas alterações resultarem numa diminuição da eficácia contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando medicações hormonais e LAMICTAL®. Assim, as pacientes devem ser instruídas a relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, p. ex.: sangramentos. Diidrofolato redutase: LAMICTAL® é um fraco inibidor da diidrofolato redutase; portanto, há possibilidade de interferência com o metabolismo do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a lamotrigina não provocou alterações significativas na concentração da hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas concentrações de folato em nível sérico ou das hemácias. Em períodos de tratamento de até 5 anos não houve alterações significativas na concentração de folato das hemácias. Insuficiência renal: Em estudos com dose única, em pacientes com insuficiência renal terminal, as concentrações plasmáticas de lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabólito glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal. Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina: LAMICTAL® não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina sem recomendação médica. Epilepsia: Como ocorre com outras drogas antiepilépticas, a suspensão abrupta de LAMICTAL® pode provocar crises de rebote. A menos que seja necessária uma interrupção abrupta (em casos de exantema, por exemplo), a dose de LAMICTAL® deve sofrer redução gradual ao longo de um período de 2 semanas. Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar à rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes levando à morte. Casos semelhantes têm ocorrido em associação ao uso de LAMICTAL®. Gravidez e lactação: A administração de LAMICTAL® não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução. Não há experiência do efeito de LAMICTAL® sobre a fertilidade humana. Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros de gravidezes prospectivas, documentaram resultados de cerca de 2.000 mulheres expostas a LAMICTAL® usado em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez. Os dados disponíveis até o momento não indicam um aumento substancial no risco de malformação congênita associada ao uso de LAMICTAL®. Foi relatado um registro isolado de aumento do risco de malformações do tipo fissura oral. O aumento no risco não foi confirmado durante a análise dos dados de outros 6 registros. Os dados relacionados ao uso de LAMICTAL® em associação a outros fármacos são insuficientes para avaliar se o risco de malformações associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante de LAMICTAL®. Como a maioria das drogas LAMICTAL® não deve ser usada na gravidez, a menos que, na opinião dos médicos, o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal. As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da lamotrigina. Há relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante a gravidez. Deve-se assegurar o adequado acompanhamento clínico à mulher grávida que esteja em tratamento com LAMICTAL®. Há informação limitada sobre o uso da lamotrigina na lactação. Dados preliminares indicam que esta substância passa para o leite materno, normalmente em concentrações na ordem de 40%-60% da concentração sérica. Em um pequeno número de bebês alimentados com leite materno, a concentração sérica de lamotrigina alcançou níveis compatíveis com os efeitos farmacológicos poderiam ocorrer. O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos adversos aos bebês. Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas: Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito de LAMICTAL® sobre a coordenação motora visual, movimentos dos olhos, movimentos corporais e o efeito de sedação não diferiram do placebo. Em estudos clínicos com LAMICTAL®, eventos adversos de características neurológicas, como vertigem e diplopia, têm sido reportados. Desta forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com LAMICTAL® antes de dirigir e operar máquinas.

Interações medicamentosas e outras formas de interação - A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da lamotrigina. Não há evidência de que a lamotrigina cause indução ou inibição clinicamente relevante de enzimas hepáticas oxidativas de metabolização de drogas e as interações entre a lamotrigina e drogas metabolizadas pela enzima citocromo P-450 são improváveis. A lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta conseqüências clínicas significativas (Tabela 1).

Tabela 1 - Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina

Drogas que inibem Drogas que induzem Drogas que não
significativamente significativamente inibem nem induzem
a glicuronidação a glicuronidação significativamente a
da lamotrigina da lamotrigina glicuronidação da
lamotrigina

Valproato Carbamazepina Lítio
Fenitoína Bupropiona
Primidona Olanzapina
Fenobarbitona Oxcarbazepina
Rifampicina
Associação de
etinilestradiol/levonorgestrel*

* Outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam afetar os parâmetros farmacocinéticos de forma similar.


Interações envolvendo DAEs (ver Posologia): O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da lamotrigina em cerca de duas vezes. Alguns agentes antiepilépticos (tais como a fenitoína, a carbamazepina, o fenobarbital e a primidona) que induzem as enzimas hepáticas de metabolização de drogas, induzem a glicuronidação da lamotrigina, aumentando o seu metabolismo. Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de lamotrigina. Estes eventos são normalmente resolvidos quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante um estudo com oxcarbazepina e lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada. Foram descritas alterações nas concentrações plasmáticas de outras drogas antiepiléticas em alguns pacientes, não obstante estudos controlados não terem demonstrado qualquer evidência de que a lamotrigina afete as concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas administradas concomitantemente. A evidência de estudos in vitro indica que a lamotrigina não desloca outras drogas antiepilépticas dos sítios de ligação às proteínas. Em um estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e 1.200 mg de oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da lamotrigina e a lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina. Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia): A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia, durante 6 dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100 mg/dia de lamotrigina. Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética de dose única de lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um leve aumento na AUC do metabólito glicuronídeo de lamotrigina. Em um estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a AUC e o Cmáx da lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. Em geral, espera-se que um efeito desta magnitude não seja clinicamente relevante. A lamotrigina, em doses de 200 mg não afetou a farmacocinética da olanzapina. Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da lamotrigina, o 2-N-glicuronídeo, foi minimamente afetada pela co-incubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados sobre o metabolismo do bufuralol obtidos de microssoma hepático humano sugeriram que a lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o clearance da lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona. Interações com contraceptivos hormonais: Efeito de contraceptivos hormonais na famacocinética da lamotrigina: Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de pílula contendo 30 mcg de etinilestradiol e 150 mcg de levonorgestrel associados causou um aumento no clearance oral da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa redução média de 52% e 39% na AUC e Cmáx, respectivamente. As concentrações séricas da lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa (p. ex.: uma semana sem pílula), com concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a co-terapia. Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais: Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a farmacocinética do componente etinilestradiol na pílula associada. Um modesto aumento no clearance oral do componente levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19% e 12% na AUC e Cmáx do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16 voluntárias. O impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido (ver Precauções e advertências). O efeito de doses diferentes de 300 mg/dia de lamotrigina não foi estudado e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram conduzidos. Interações envolvendo outras medicações: Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o clearance e diminuiu a meia-vida da lamotrigina devido a indução das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o regime de tratamento recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação competitivos (ver Posologia).

Reações adversas - Utilizou-se a seguinte convenção para classificar os efeitos indesejáveis: muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100, < 1/10), incomuns (> 1/1.000, < 1/100), raros (> 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000). Epilepsia: Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: Durante ensaios clínicos em monoterapia: Muito comum: exantema cutâneo. Durante outros estudos clínicos: Muito comum: exantema cutâneo. Raro: síndrome de Stevens-Johnson. Muito raro: necrólise epidérmica tóxica. Em estudos clínicos duplo-cegos, ocorreram exantemas cutâneos (rashes cutâneos) em até 10% dos pacientes que tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam placebo. Os exantemas cutâneos levaram à suspensão do tratamento com lamotrigina em 2% dos pacientes. O exantema, normalmente de aparência maculopapular, geralmente aparece dentro de 8 semanas após o início do tratamento, ocorrendo regressão com a suspensão da droga (ver Precauções e advertências). Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET, síndrome de Lyell). Embora na maioria dos casos ocorra pronta recuperação com a suspensão da droga, alguns pacientes experimentam déficit de cicatrização irreversível e, em alguns raros casos, evoluem para o óbito (ver Precauções e advertências). O risco de exantema global parece estar associado com: altas doses iniciais de lamotrigina, e doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com lamotrigina (ver Posologia); e uso concomitante de valproato (ver Posologia). Exantemas têm sido relatados como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos (ver Distúrbios do sistema imunológico**). Distúrbios do sistema sangüíneo e linfático: Muito raros: anormalidades hematológicas, incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitose. Anormalidades hematológicas podem ou não estar associadas à síndrome de hipersensibilidade (ver Distúrbios do sistema imunológico**). Distúrbios do sistema imunológico: Muito raros: síndrome de hipersensibilidade** (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades sangüíneas e do fígado, coagulação intravascular disseminada (CID), falência múltipla dos órgãos. [** Exantema também foi relatado como parte da síndrome de hipersensibilidade associado a um padrão variável de sintomas sistêmicos, como febre, linfadenopatia, edema facial e anormalidades do sangue e do fígado. A síndrome mostra um amplo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à síndrome de coagulação disseminada (CID) e falência múltipla dos órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade prematuras (p. ex.: febre, linfadenopatia) podem estar presentes embora o exantema não seja evidente. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deverá ser avaliado imediatamente e a lamotrigina descontinuada, caso uma etiologia alternativa não seja estabelecida.] Distúrbios psiquiátricos: Comum: irritabilidade. Incomuns: agressividade. Muito raros: tiques, alucinações, confusão. Distúrbios do sistema nervoso: Durante ensaios clínicos em monoterapia: Muito comum: dor de cabeça. Comum: enjôo, insônia, tontura, tremor. Incomum: ataxia. Durante outro estudo clínico: Muito comuns: dor de cabeça, vertigem. Comum: nistagmo, tremor, ataxia, enjôo, insônia. Muito raros: agitação, inconstância, distúrbios do movimento, piora da doença de Parkinson, efeitos extrapiramidais, coreoatetose, aumento na freqüência das convulsões. Foi relatado que a lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença de Parkinson preexistente. Há relatos isolados de efeitos extrapiramidais e coreoatetose em pacientes sem esta predisposição. Distúrbios oculares: Muito comum: diplopia, visão turva. Raro: conjuntivite. Distúrbios gastrintestinais: Durante ensaios clínicos em monoterapia: Comum: náusea. Durante outro estudo clínico: Comum: distúrbios gastrintestinais (incluindo vômitos e diarréia). Distúrbios hepatobiliares: Muito raros: testes de função hepática aumentados, disfunção hepática, falência hepática. A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade, mas foram relatados casos isolados sem sinais claros de hipersensibilidade. Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: Muito raros: reações semelhantes ao lúpus. Distúrbios gerais: Comum: fadiga.

Posologia - Administração: LAMICTAL® deve ser engolido inteiro, com o auxílio de um copo de água. Se uma dose calculada de lamotrigina (por exemplo: para uso em crianças e pacientes com insuficiência hepática) não corresponder a um comprimido inteiro, a dose a ser administrada será igual ao menor número de comprimidos inteiros.

Reintrodução da terapia - Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a terapia com LAMICTAL®, em pacientes que descontinuaram seu uso por alguma razão, uma vez que há sérios riscos de exantema associados a altas doses iniciais e ao exceder a dose recomendada para o escalonamento de LAMICTAL® (ver Precauções e advertências). Quanto maior o intervalo entre o uso prévio e a reintrodução, maior o cuidado que se deve tomar no escalonamento da dose de manutenção. Quando este intervalo exceder 5 meias-vidas (ver Propriedades farmacocinéticas), LAMICTAL® deve ser escalonado à dose de manutenção de acordo com um programa apropriado. Recomenda-se que LAMICTAL® não seja reiniciado em pacientes que tenham descontinuado o seu uso devido a exantema associado ao tratamento prévio com LAMICTAL®, a menos que o potencial benefício ultrapasse os possíveis riscos. Epilepsia: Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com LAMICTAL® ou quando outra droga antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de tratamento contendo lamotrigina, deve-se considerar os efeitos sobre a farmacocinética da lamotrigina (ver interações medicamentosas e outras formas de interação). Dosagem em monoterapia: Adultos e crianças acima de 12 anos de idade: A dose inicial de LAMICTAL® em monoterapia é de 25 mg, uma vez ao dia, por 2 semanas, seguida por 50 mg, uma vez ao dia, por 2 semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada em até um máximo de 50-100 mg, a cada 1-2 semanas, até que uma resposta ótima seja alcançada. A dose usual de manutenção para se alcançar uma resposta ideal é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas. Alguns pacientes podem necessitar de até 500 mg/dia de LAMICTAL® para alcançar a resposta desejada. Devido ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subseqüente não devem ser excedidos (ver Precauções e advertências). Dosagem em terapia combinada: Adultos e crianças acima de 12 anos: Naqueles pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepiléptica (DAE), a dose inicial de LAMICTAL® deve ser de 25 mg, em dias alternados, por 2 semanas, seguidos por 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada até um máximo de 25-50 mg, a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou fracionados em 2 tomadas. Naqueles pacientes tomando DAEs concomitantes ou outras medicações (ver Interações medicamentosas e outras formas de interações) que induzam a glicuronidação da lamotrigina, com ou sem outras DAEs (exceto valproato), a dose inicial de LAMICTAL® é de 50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguidos por 100 mg/dia, administrados em duas doses fracionadas, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 100 mg a cada 1-2 semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 200-400 mg/dia, administrados em duas doses fracionadas. Alguns pacientes podem necessitar de até 700 mg/dia de LAMICTAL® para alcançar a resposta desejada. Em pacientes tomando oxcarbazepina, sem outro indutor ou inibidor da glicuronidação da lamotrigina, a dose inicial de LAMICTAL® é 25 mg, uma vez ao dia, por 2 semanas, seguidos por 50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 50 a 100 mg, a cada 1-2 semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas.

Tabela 2 - Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e maiores de 12 anos


Semanas 1 + 2 Semanas 3 + 4 Dose de manutenção

Monoterapia 25 mg 50 mg 100-200 mg
(uma vez ao dia) (uma vez ao dia) (uma vez ao dia ou duas
doses fracionadas).
Para se atingir a manutenção, as
doses podem ser aumentadas até
50-100 mg, a cada 1-2 semanas

Terapia combinada 12,5 mg 25 mg 100-200 mg
com valproato, (25 mg (uma vez ao dia) (uma vez ao dia ou duas doses
independente do uso de administrados em fracionadas).
qualquer medicação dias alternados) Para se atingir a manutenção, as
concomitante doses podem ser aumentadas até
25-50 mg, a cada 1-2 semanas

Terapia Com oxcarbazepina 25 mg 50 mg 100-200 mg
combinada sem indutores (uma vez (uma vez (uma vez ao dia ou
sem ou inibidores da ao dia) ao dia) duas doses fracionadas).
valproato glicuronidação Para se atingir a manutenção, as
da lamotrigina doses podem ser aumentadas até
(ver Interações 50-100 mg, a cada 1-2 semanas
medicamentosas
e outras formas
de interação)

Esse regime de 50 mg 100 mg 200-400 mg
doses deve ser (uma vez (duas doses (duas doses fracionadas).
usado com: ao dia) fracionadas) Para se atingir a manutenção, as
fenitoína, doses podem ser aumentadas até
carbamazepina, 100 mg, a cada 1-2 semanas
fenobarbitona,
primidona.
Ou com outros
indutores da
glicuronidação
da lamotrigina


Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina seja desconhecida, o regime de tratamento recomendado para o uso da associação lamotrigina/valproato deve ser utilizado.


Devido ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subseqüentes não devem ser excedidos (ver Precauções e advertências).

Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos hormonais: (a) Iniciando o tratamento com LAMICTAL® em pacientes que já estejam tomando contraceptivos hormonais: Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da lamotrigina (ver Precauções e advertências, e Interações medicamentosas e outras formas de interações), nenhum ajuste no escalonamento de dose de LAMICTAL® deve ser necessário, baseado somente no uso de contraceptivos hormonais. O escalonamento de dose deve seguir as diretrizes recomendadas, considerando o fato da lamotrigina ser adicionada a um inibidor da glicuronidação da lamotrigina, por exemplo: valproato; ou o de LAMICTAL® ser adicionado a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, por exemplo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona ou rifampicina; ou se LAMICTAL® é adicionado na ausência de valproato, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona ou rifampicina (ver Tabela 2). (b) Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção de LAMICTAL® e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina: Pode ser necessário aumentar a dose de manutenção de LAMICTAL® em até 2 vezes, de acordo com a resposta individual (ver Precauções e advertências e Interações medicamentosas e outras formas de interações). (c) Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção de LAMICTAL® e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina: Pode ser necessário reduzir a dose de manutenção de LAMICTAL® em até 50%, de acordo com a resposta individual (ver Precauções e advertências e Interações medicamentosas e outras formas de interações). Pacientes idosos (acima de 65 anos de idade):. Nenhum ajuste de dosagem é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária não difere significativamente da população de adultos não idosos. Insuficiência hepática: As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em aproximadamente 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh grau B) e em 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica. Insuficiência renal: Deve-se ter cautela ao administrar lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em pacientes em estágio terminal de insuficiência renal, as doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas no regime de DAEs dos pacientes; doses de manutenção reduzidas podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal significativa (ver Precauções e advertências). Para informações farmacocinéticas mais detalhadas, ver Propriedades farmacocinéticas.

Superdosagem - Sinais e sintomas: Foi descrita a ingestão aguda de doses de até 10 a 20 vezes a dose terapêutica máxima. A superdosagem resultou em sintomas que incluem sonolência, ataxia, inconsciência e coma. Tratamento: No caso de superdose, o paciente deve ser hospitalizado para receber tratamento sintomático e de suporte apropriados. Se indicado, deve ser feita lavagem gástrica.

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Só pode ser vendido com retenção de receita.

Fabricado por: Glaxo Operations UK Limited - Ware, Inglaterra.

Embalado por: Glaxo Smithkline México S.A de C.V. - Xochimilco, México.

SAC: 0800-7012233.

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