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Bula Medicamento - Factive


Factive

Mesilato de gemifloxacino

Uso adulto

Uso oral


Forma farmacêutica e apresentação - Comprimidos revestidos: Blísteres com 5 e 7 comprimidos.

Composição - Cada comprimido revestido contém: Mesilato de gemifloxacino (equivalente a 320 mg de gemifloxacino) 426,39 mg. Excipientes: Celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol e povidona.

Informações ao paciente - Como este medicamento funciona? FACTIVE é um antibiótico. É utilizado no tratamento de adultos maiores de 18 anos com bronquite infecciosa, sinusite aguda bacteriana, ou pneumonias causadas por determinados tipos de bactérias (micróbios). Como a maioria dos antibióticos, ele interfere com as reações químicas das bactérias, fazendo com que elas morram. Freqüentemente podemos ter infecções respiratórias por vírus (micróbios diferentes das bactérias). FACTIVE não serve para tratar viroses. O ingrediente ativo de FACTIVE é o mesilato de gemifloxacino. Por que este medicamento foi indicado? FACTIVE é indicado para o tratamento de infecções respiratórias causadas por bactérias, como pneumonias, sinusites e complicações infecciosas de pacientes que sofrem de bronquite crônica. Quando não devo usar este medicamento? Não tome esse medicamento se você for alérgico a qualquer ingrediente de FACTIVE (ver lista dos excipientes no texto da bula) ou a qualquer antibiótico chamado de quinolona. Se, ao tomar essa medicação, você apresentar falta de ar, tosse, chiados ou qualquer sintoma que possa sugerir uma reação alérgica grave, procure atendimento de emergência imediatamente. Se você apresentar vermelhidão na pele pare de tomar a medicação e comunique ao seu médico. Pacientes com doenças renais graves não devem utilizar este medicamento. FACTIVE não será adequado: se você for mulher e estiver grávida ou planejando engravidar, ou amamentando, já que os efeitos de FACTIVE em fetos e bebês ainda não são totalmente conhecidos. Este medicamento é contra-indicado em menores de 18 anos. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Este medicamento não deve ser utilizado durante a amamentação. Quando a administração de FACTIVE requer cuidados especiais? FACTIVE não será adequado: se algum membro de sua família tiver o diagnóstico de uma doença rara chamada prolongamento congênito do intervalo QT; se você tiver dosagens baixas de potássio ou de magnésio no sangue ou sofrer de batimentos cardíacos mais lentos, condição conhecida como bradicardia, ou tiver sofrido recentemente um ataque cardíaco (infarto); se você tiver história de convulsões (ataques epilépticos) ou se tiver problemas renais. FACTIVE é um medicamento para ser usado apenas por via oral (pela boca), não devendo ser usado por qualquer outra via. Durante o tratamento com FACTIVE, uma hidratação adequada deve ser mantida, para evitar a formação de uma urina muito concentrada. FACTIVE pode causar vertigens. Caso isto ocorra durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois a sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas. FACTIVE pode ser utilizado por períodos prolongados? O tratamento com FACTIVE pode durar 5 ou 7 dias. O tratamento por qualquer outro período deve ser avaliado pelo médico. O que pode ocorrer se utilizar o medicamento por uma via de administração não recomendada? Os riscos de uso por via de administração não recomendada são: A não-obtenção do efeito desejado e a ocorrência de reações desagradáveis. Não tome esse medicamento sem prescrição médica e não o forneça para outras pessoas, mesmo que elas tenham o mesmo problema que você. FACTIVE pode ser utilizado com outros medicamentos? Há cuidados especiais quanto ao uso em conjunto com outros medicamentos. Relate ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que esteja utilizando. Se você estiver tomando algum medicamento dos listados a seguir, eles devem ser tomados pelo menos 2 horas antes ou 3 horas depois de FACTIVE, pois pode haver interferência na sua absorção: Antiácidos que contenham magnésio ou alumínio, ferro (na forma de sulfato ferroso), vitaminas que contenham zinco ou outros metais e didanosina. FACTIVE deve ser tomado pelo menos duas horas antes de sucralfato. Informe o seu médico caso esteja utilizando antiarrítmicos, eritromicina, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, corticóides (pela boca ou injetáveis), diuréticos (furosemida e hidroclorotiazida). Nenhuma interação clínica significante foi observada quando administrado concomitante FACTIVE com omeprazol, teofilina, digoxina, varfarina ou contraceptivos orais. Não há qualquer influência do medicamento com a maioria dos alimentos, exceto leite e seus derivados. Por este motivo recomenda-se que FACTIVE seja tomado em jejum ou no intervalo das refeições. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Durante o tratamento com FACTIVE pode-se tomar bebidas alcoólicas? Embora não haja estudos nesse sentido, não se recomenda o emprego com bebidas alcoólicas. Informe o seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Qual é o aspecto deste medicamento? Comprimido oblongo, branco. Como devo usar este medicamento? Tome 1 comprimido ao dia, por 5 ou 7 dias, exatamente como prescrito pelo seu médico. Tome sempre no mesmo horário. FACTIVE deve ser tomado em jejum ou nos intervalos das refeições. Este medicamento não deve ser tomado com leite. Engula o comprimido preferencialmente inteiro, não o mastigue. Se você perdeu o horário da medicação, tome assim que possível, mas não tome duas doses no mesmo dia. Mesmo que você se sinta bem antes do final do tratamento, tome o que foi prescrito pelo médico, para garantir que todas as bactérias foram eliminadas. As doses recomendadas e o tempo de uso do FACTIVE não devem ser aumentados. Pacientes com redução da função renal: Seguir a orientação do seu médico. Pacientes com doenças hepáticas: Não serão necessários ajustes de doses para pacientes hepatopatas leves (Child-Pugh A), moderados (Child-Pugh B) ou graves (Child-Pugh C). Pacientes idosos: Seguir a orientação do seu médico. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Somente ele poderá avaliar a evolução do tratamento e decidir quando e como este poderá ser interrompido. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Quais os males que este medicamento pode causar? FACTIVE é, geralmente, bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns são diarréia, vermelhidão na pele, enjôos, vômitos, dor de estômago, dor de cabeça, tonturas e alterações de paladar (mudanças de gosto de alguns alimentos). FACTIVE, assim como todos os antibióticos conhecidos como quinolonas, podem causar alguns efeitos colaterais graves, como: um raro problema de coração chamado prolongamento do intervalo QT, que pode levar à morte súbita. Comunique imediatamente um profissional de saúde se você sentir palpitações, usando a medicação. Problemas no sistema nervoso central, como tremores, sensação de agitação, visão de luzes, confusão e alucinações (ver ou ouvir coisas que não estão acontecendo). Problemas nos tendões, incluindo eventuais rupturas. Se você sentir dores, inchaço ou ruptura de um tendão, pare de tomar a medicação e comunique o seu médico. Pode facilitar as alterações de pele causadas pelo sol (fototoxicidade), aumentando o risco de queimaduras. Também não se deve fazer bronzeamento artificial em uso de FACTIVE. Use filtros solares e proteja-se com roupas adequadas quando estiver exposto ao sol (o ideal é ficar fora da exposição ao sol). FACTIVE pode provocar reações de pele (vermelhidão) em pessoas alérgicas a quinolonas ou não-alérgicas. Comunique o seu médico se surgirem alterações de pele durante o tratamento com FACTIVE. Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe o seu médico. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? Os principais sintomas de intoxicação incluem alterações do movimento, lentidão geral de movimentos e comportamento, tremores e convulsões (ataques epilépticos). No caso de ingestão de grande quantidade de comprimidos de uma só vez, deve-se procurar atendimento médico para que o estômago possa ser esvaziado. Pode-se tentar provocar vômitos, desde que com a devida segurança, com o paciente acordado e consciente. Não há antídoto específico, mas os serviços de emergência têm condições de remover uma parte da droga do sangue por diálise. Onde e como devo guardar este medicamento? FACTIVE deve ser armazenado em sua embalagem original até a sua total utilização. Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C), ao abrigo da luz e da umidade. Qual o prazo de validade de FACTIVE? O prazo de validade é de 24 meses a contar da data de sua fabricação indicada na embalagem do produto. Nunca use medicamento com o prazo de validade vencido. Além de não obter o efeito desejado, as substâncias podem estar alteradas e causar prejuízo para a sua saúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não use remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informações técnicas aos profissionais de saúde - FACTIVE (mesilato de gemifloxacino) é um antibiótico sintético de amplo espectro para administração oral. O gemifloxacino pertence à classe das quinolonas, está disponível em sal mesilato na forma sesqui-hidratada. Quimicamente, gemifloxacino é descrito como ácido (R-S)-7-[(4Z)-3-(aminometil)-4(metoximino)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-1,8 naftiridina-3-carboxílico. O sal mesilato é um sólido branco a marrom claro, com peso molecular de 485,49. O gemifloxacino é livremente solúvel a um pH neutro (350 µg/ml à 37°C, pH 7,0). Sua fórmula empírica é C18H20FN5O4.CH4O3S e sua estrutura química é:

FÓRMULA

Características farmacológicas - Farmacologia animal: As quinolonas demonstraram provocar artropatias em animais imaturos. Degeneração da cartilagem articular ocorreu em cães jovens, recebendo pelo menos 192 mg/kg/dia de gemifloxacino num estudo de 28 dias (gerando cerca de seis vezes a exposição sistêmica obtida com doses terapêuticas), mas não em cães adultos. Não houve qualquer dano na superfície articular de ratos imaturos expostos a repetidas doses de 80 mg/kg/dia de gemifloxacino. Os cães recebendo 192 mg/kg/dia (cerca de seis vezes a dose clínica) por 28 dias, ou 24 mg/kg/dia (aproximadamente a exposição sistêmica a uma dose clínica) por 13 semanas, exibiram aumentos reversíveis de ALT plasmática e alterações locais periportais associadas a bloqueios de pequenos ductos biliares por cristais de gemifloxacino. As quinolonas foram associadas a aumentos do intervalo QT em cães. O gemifloxacino não produziu efeito em tal intervalo, em cães recebendo doses orais, capazes de prover cerca de 4 vezes concentrações plasmáticas em humanos na Cmáx, e produziu prolongamento transitório após injeção intravenosa, capaz de produzir concentrações plasmáticas de mais de 4 vezes as humanas na Cmáx. O gemifloxacino exibiu fraca atividade no ensaio de inibição dos canais cardíacos IKr (hERG), tendo um IC 50 de aproximadamente 270 µ. Assim como outras quinolonas, o gemifloxacino tende a se cristalizar no pH alcalino da urina do rato, resultando numa nefropatia reversível com a retirada da droga (dose oral livre de efeito de 24 mg/kg/dia). O gemifloxacino foi fracamente fototóxico para camundongos sem pêlos quando expostos à radiação UVA numa dose única oral de 200 mg/kg. Entretanto, não houve evidência de fototoxicidade com doses de 100 mg/kg/dia por 13 semanas num modelo padrão de camundongos sem pêlos, empregando-se luz solar simulada. Farmacocinética: A farmacocinética de gemifloxacino é aproximadamente linear nas doses entre 40 e 60 mg. Ocorre uma mínima acumulação de gemifloxacino após doses orais múltiplas de 640 mg ao dia, por 7 dias (acumulação média de 20%). Após administração oral repetida de doses de 320 mg ao dia de gemifloxacino, o equilíbrio (steady-state) é atingido no terceiro dia de uso. Absorção e biodisponibilidade: Gemifloxacino, administrado na forma de comprimidos orais, é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Picos de concentração plasmática são observados entre 0,5 e 2 horas após a administração oral do comprimido e a biodisponibilidade absoluta do comprimido de 320 mg é em média de 71% (95% IC 60%-84%). Após repetidas doses orais de 320 mg em indivíduos saudáveis, a concentração plasmática média ± desvio padrão (Cmáx) e a exposição sistêmica da droga (área sob a curva - AUC0-24) foram 1,61 ± 0,51 µg/ml (0,70-2,62 µg/ml) e 9,93 ± 3 ,07 µg.h/ml (4,71-20,1 µg.h/ml), respectivamente. Em pacientes com infecções respiratórias e urinárias (n = 1.423), medidas similares de exposição sistêmica à droga foram determinadas, usando uma avaliação farmacocinética da população (média geométrica da AUC0-24; 836 µg.h/ml; variação de 3,2-47,7 µg.h/ml). A farmacocinética de gemifloxacino não é significativamente alterada quando uma dose de 320 mg é administrada com uma refeição rica em gorduras. Assim, FACTIVE pode ser administrado independentemente das refeições. Distribuição: A ligação in vitro de FACTIVE com proteínas plasmáticas de voluntários saudáveis é de 60% a 70%, sendo independente da concentração. Após doses repetidas, a ligação in vivo com proteínas plasmáticas em idosos e jovens saudáveis varia de 55% a 73%, não sendo afetada pela idade. Redução na função renal não parece influenciar a ligação protéica do gemifloxacino. A razão de concentração sangue-plasma de gemifloxacino foi de 1,2:1. A média geométrica para Vdss/F é de 4,18 l/kg (1,66-12,12 l/kg). FACTIVE é difusamente distribuído pelo organismo após administração oral. Concentrações de FACTIVE no lavado bronquialveolar excederam àquelas encontradas no plasma. FACTIVE penetra bem no tecido e nos fluidos pulmonares. Após 5 doses diárias de 320 mg de FACTIVE, as concentrações no plasma, nos macrófagos bronquialveolares, líquido de revestimento epitelial e mucosa brônquica após cerca de 2 horas estão na Tabela 1.

Tabela 1 - Concentrações de gemifloxacino no plasma e tecidos (dose oral de 320 mg)

Tecido Concentração (média ± DP) Razão com o plasma (média ± DP)

Plasma 1,40 (0,442) µg/ml -
Macrófagos bronquialveolares 107 (77) µg/g 90,5 (106,3)
Líquido de revestimento 2,69 (1,96) µg/ml 1,99 (1,32)
Epitelial
Mucosa brônquica 9,52 (5,15) µg/g 7,21 (4,03)

Metabolismo: O gemifloxacino é metabolizado numa quantidade limitada pelo fígado. O composto inalterado é o componente predominante na detecção da droga no plasma (aproximadamente 65%), ao redor de 4 horas após a tomada. Todos os metabólitos formados são menores (< 10% da dose oral administrada); sendo os principais o N-acetil gemifloxacino, o isômero E do gemifloxacino e o carbamil glicuronida do gemifloxacino. As enzimas do citocromo P-450 não exercem papel importante em seu metabolismo, sendo as atividades metabólicas dessas enzimas pouco inibidas pelo gemifloxacino. Excreção: O gemifloxacino e seus metabólitos possuem duas rotas de excreção. Após a administração de gemifloxacino a voluntários saudáveis, uma média (± DP) de 61 ± 9,55 da dose é excretada nas fezes e 36% ± 9,3% na urina como droga inalterada e metabólitos. O clearance renal médio (± DP), após doses repetidas de 320 mg, foi de aproximadamente 11,6 ± 3,9 l/h (4,6-17,6 l/h), o que indica que a secreção ativa está envolvida na excreção renal do gemifloxacino. A média (± DP) de meia-vida de eliminação plasmática (em steady-state), após dose de 320 mg em indivíduos saudáveis, foi aproximadamente de 7 ± 2 horas (4 a 12 horas). Populações especiais: Crianças: A farmacocinética do gemifloxacino em crianças não foi ainda estudada. Idosos: Em adultos, a farmacocinética do gemifloxacino não sofre influência da idade. Sexo: Não há diferenças significativas de farmacocinética do gemifloxacino entre homens e mulheres, considerando-se as diferenças de peso. Estudos populacionais de farmacocinética após administração de doses de 320 mg indicaram que os valores de AUC foram cerca de 10% maiores em mulheres saudáveis do que em homens na mesma condição. Homens e mulheres tiveram valores médios de AUC de 7,98 µg.h/ml (3,21-42,71 µg.h/ml) e 8,80 µg.h/ml (3,33-47,73 µg.h/ml), respectivamente. Não são necessárias quaisquer alterações de doses relacionadas ao sexo. Insuficiência hepática: A farmacocinética após uma única dose de 320 mg de gemifloxacino foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child-Pugh B). Houve um aumento médio de valores da AUC(0-inf.) de 34% e um aumento na Cmáx de 25%, em comparação com indivíduos saudáveis. A farmacocinética de uma única dose de 320 mg de gemifloxacino também foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), constatando-se um aumento médio na AUC(0-inf.) de 45% e um aumento médio na Cmáx de 41%, em comparação a indivíduos saudáveis. Esses aumentos médios em valores da farmacocinética em hepatopatas não foram considerados como clinicamente significantes. Não houve aumento significativo na meia-vida de eliminação plasmática na insuficiência hepática leve, moderada ou grave, não sendo necessário qualquer ajuste de doses nesses pacientes (ver Posologia). Insuficiência renal: Resultados de estudos de farmacocinética populacional e de farmacologia clínica com repetidas doses de 320 mg indicaram que o clearance de gemifloxacino se encontra reduzido e sua eliminação plasmática prolongada, levando a aumentos médios em valores da AUC em aproximadamente 70% em pacientes com insuficiência renal. Nos estudos de farmacocinética, a Cmáx do gemifloxacino não se mostrou alterada em pacientes com insuficiência renal. Ajustes de doses em pacientes com clearance de creatinina ? 40 ml/min não serão necessários (ver Posologia). A hemodiálise remove 20% a 30% da dose de gemifloxacino oral do plasma. Potencial de fotossensibilização: Num estudo de resposta cutânea à radiação ultravioleta e à radiação visíve,l conduzido com 40 voluntários sadios, a mínima dose eritematosa (MED) foi avaliada após a administração de dose única diária de gemifloxacino 160 mg, ou gemifloxacino 320 mg, ou ciprofloxacino 500 mg, duas vezes ao dia, ou placebo por sete dias. Para cinco dos seis comprimentos de onda testados (295-430 nm), o potencial de fotossensibilidade do gemifloxacino não foi estatisticamente diferente daquele do placebo. No comprimento de onda de 365 nm (região do UVA), o gemifloxacino mostrou potencial de fotossensibilidade semelhante ao do ciprofloxacino, ambos maiores do que o do placebo. Reações de fotossensibilização foram relatadas raramente em estudos clínicos com o gemifloxacino (0,039%) (ver Reações adversas). Microbiologia: O gemifloxacino possui, in vitro, ação contra uma grande variedade de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Ele é bactericida com mínimas concentrações (MBCs), geralmente dentro de uma diluição das concentrações inibitórias mínimas (MICs). O gemifloxacino age inibindo a síntese de DNA através da inibição da DNA-girase e da topoisomerase IV (TOPO IV), enzimas essenciais para o crescimento bacteriano. Os Streptococcus pneumoniae que apresentam mutações em ambas as enzimas descritas (duplos mutantes), serão resistentes à maioria das fluoroquinolonas. O gemifloxacino possui a habilidade de inibir ambos os sistemas enzimáticos em nível terapêutico relevante nos S. pneumoniae (direcionamento duplo), e possui valores de MIC que ainda se encontram no intervalo de suscetibilidade de alguns duplos mutantes. O mecanismo de ação das quinolonas, incluindo o gemifloxacino, é diferente daquele dos macrolídeos, betalactâmicos, aminoglicosídeos ou tetraciclinas. Dessa forma, microrganismos resistentes a essas classes de drogas poderão ser suscetíveis ao gemifloxacino ou outras quinolonas. Não é conhecida a resistência cruzada entre gemifloxacino e as classes de antibióticos mencionadas anteriormente. O principal mecanismo de resistência a fluoroquinolonas se dá pelas mutações na DNA-girase e/ou TOPO IV. A resistência ao gemifloxacino ocorre de forma lenta, por múltiplas etapas de mutações, de forma similar às demais fluoroquinolonas. A freqüência de mutações espontâneas é bastante baixa (10-7 para < 10-10). Embora resistência cruzada tenha sido descrita com outras fluoroquinolonas, alguns microrganismos resistentes a outras fluoroquinolonas podem ser sensíveis ao gemifloxacino. O gemifloxacino tem se mostrado ativo contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos, tanto in vitro quanto em infecções clínicas, como descrito na seção de indicações e uso: Microrganismos aeróbios Gram-positivos: Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas multirresistentes - MDRSP*) (*MDRSP - multi drug resistant Streptococcus pneumoniae, incluindo aqueles já conhecidos como resistentes à penicilina (PRSP), e as cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes antibióticos: penicilinas, cefalosporinas de segunda geração, macrolídeos, tetraciclinas e sulfametoxazol/trimetoprima). Streptococcus pyogenes; Streptococcus viridans; Streptococcus agalactiae; Streptococcus milleri; Streptococcus anginosius; Streptococcus constellatus; Streptococcus mitis; Streptococcus species. Staphylococcus aureus (apenas os meticilino-sensíveis); Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus saprophyticus; Staphylococcus haemolyticus; Staphylococcus species. Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium; Enterococcus species. Microrganismos aeróbios Gram-negativos: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae (algumas cepas são apenas moderadamente suscetíveis), Moraxella catarrhalis, diversos representantes do gênero Enterobacteriaceae, como Escherichia coli e algumas cepas de Pseudomonas aeruginosa. Acinetobacter lwoffi; Klebsiella oxytoca; Legionella pneumophila; Proteus vulgaris. Haemophilus species. Moraxella species. Klebsiella species. Neisseria gonorrhoeae; Neisseria species. Acinetobacter anitratus; Acinetobacter calcoaceticus; Acinetobacter haemolyticus; Acinetobacter species. Citrobacter freundii; Citrobacter koseri; Citrobacter species. Salmonella species; Shigella species. Enterobacter cloacae; Enterobacter aerogenes; Enterobacter species. Serratia marcescens; Serratia species. Proteus mirabilis; Proteus species. Providencia species. Morganella morganii; Morganella species. Yersinia species. Pseudomonas species. Bordetella pertussis; Bordetella species. Outros microrganismos: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Coxiella burnetti; Coxiella species. Mycoplasma species. Legionella pneumophila; Legionella species; Chlamydia species. Peptostreptococcus species. Clostridium non-perfringens; Clostridium perfringens; Clostridium species. Fusobacterium species. Porphyromonas species. Prevotella species. Testes de suscetibilidade: Técnicas de diluição: Métodos quantitativos são empregados para determinar as concentrações inibitórias mínimas (MICs). Tais MICs fornecem estimativas da suscetibilidade de bactérias a determinados compostos. As MICs podem ser estabelecidas, utilizando um procedimento padronizado, baseado num método de diluição (caldo ou ágar) ou equivalente, com concentrações de inóculo e de pó de gemifloxacino padronizadas. As MICs serão interpretadas de acordo com os seguintes critérios:

Para testes de Enterobacteriacea

MIC (µg/ml) Interpretação
£ 0,25 Suscetível (S)
0,5 Intermediário (I)
> 1,0 Resistente (R)


Para testes de Haemophilus influenzae e parainfluenzae

MIC (µg/ml) Interpretação
£ 0,12 Suscetível (S)

a. Este padrão interpretativo é aplicável apenas para teste de suscetibilidade por diluição em caldo com Haemophilus influenzae e parainfluenzae, empregando o teste médio de Haemophilus (HTM)1.

A falta de dados corrente, acerca de cepas resistentes, impede a definição de qualquer resultado diferente de 'suscetível'. Cepas que gerem resultados de MIC sugestivos de uma categoria 'não-suscetível' devem ser enviadas a laboratórios de referência para novos testes.

Para testes de Streptococcus pneumoniaeb

MIC (µg/ml) Interpretação
£ 0,12 Suscetível (S)
0,25 Intermediário (I)
> 0,5 Resistente (R)


b. Estes padrões interpretativos são aplicáveis apenas para testes de diluição, empregando caldo cátion-ajustado de Mueller-Hinton com 2,5% de lisado de sangue de cavalo.

Um resultado 'suscetível' indica que o patógeno poderá ser inibido caso o antibiótico atinja determinada concentração sangüínea. O resultado 'intermediário' indica que o achado poderia ser considerado equivocado, e se o microrganismo não for totalmente suscetível a outras alternativas de tratamento disponíveis, o teste deverá ser repetido. Essa categoria pode representar opção de aplicabilidade em locais do corpo onde ocorra grande concentração da droga, ou situações onde altas doses possam ser empregadas. Essa categoria também representa uma zona neutra, onde pequenos aspectos tecnicamente não-controláveis podem causar diferenças nas interpretações. Um resultado 'resistente' indica que o patógeno não será inibido pelo composto em questão nas concentrações sangüíneas usualmente atingíveis, devendo ser buscada outra droga. Testes padronizados de suscetibilidade requerem o emprego de microrganismos próprios, para controle laboratorial, para verificação de aspectos técnicos dos procedimentos realizados. O pó padronizado de gemifloxacino poderá fornecer os seguintes valores de MIC:

Microrganismo Variação da MIC (µg/ml)
Enterococcus fecalis ATCC 29212 0,016-0,12
Escherichia coli ATCC 25922 0,004-0,016
Haemophilus influenzae ATCC 49247c 0,002-0,008
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619d 0,008-0,03

c. Essa variação de controle de qualidade é aplicável apenas ao Haemophilus influenzae ATCC 49247, testado por processo de microdiluição em caldo, empregando o teste médio de Haemophilus (HTM).
d. Essa variação de controle de qualidade é aplicável apenas ao Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 quando usados testes de diluição, empregando caldo cátion-ajustado de Mueller-Hinton com 2,5% de lisado de sangue de cavalo.

Técnicas de difusão: Métodos quantitativos que requeiram medições de diâmetros também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de bactérias a um determinado composto. Um determinado procedimento padronizado requer o emprego de concentrações padronizadas de inóculo. Esse método utiliza discos de papel impregnados com 5 µg de gemifloxacino, visando testar a suscetibilidade de certos microrganismos. Os resultados foram interpretados, segundo os seguintes critérios:

Para testes de Enterobacteriaceae

Diâmetro da zona (mm) Interpretação
³ 20 Suscetível (S)
16-19 Intermediário (I)
£ 15 Resistente (R)

Para testes de Haemophilus influenzae e parainfluenzaee

Diâmetro da zona (mm) Interpretação

³ 18 Suscetível (S)

e. Esse padrão de interpretação é aplicável apenas ao Haemophilus influenzae e parainfluenzae, testados por processo de suscetibilidade por difusão em disco, empregando o teste médio de Haemophilus (HTM). A ausência de dados atuais sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer resultado diferente de 'suscetível'. Cepas exibindo diâmetros de zona sugestivos de uma categoria 'não-suscetível' devem ser enviados a laboratórios de referência para novos testes.

Para testes com Streptococcus pneumoniaef

Diâmetro da zona (mm) Interpretação
³ 23 Suscetível (S)
20-22 Intermediário (I)
£ 19 Resistente (R)

f. Os padrões de diâmetro de zona se aplicam apenas a testes, empregando ágar Mueller-Hinton, suplementado com 5% de sangue de ovelha desfibrinado e incubado com CO2 a 5%.

A interpretação será similar àquela descrita acima para os testes de diluição. Ela envolve correlação do diâmetro, observado no disco teste com a MIC do gemifloxacino. Assim como para as técnicas padronizadas de diluição, os testes de difusão necessitam de controles com microrganismos de laboratório, a fim de validar os procedimentos. Para técnicas de difusão, discos com 5 µg de gemifloxacino fornecerão os seguintes diâmetros em cepas de controle laboratorial:

Microrganismo Diâmetro da zona (mm)
Escherichia coli ATCC 25922 29-36
Haemophilus influenzae ATCC 49247g 30-7
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619h 28-34

g. Essa variação de controle de qualidade é aplicável apenas ao Haemophilus influenzae ATCC 49247, testados por processo de difusão em disco, empregando o teste médio de Haemophilus (HTM).
h. Essa variação no controle de qualidade é aplicável apenas ao S. pneumoniae ATCC 49619, testado pelo processo de difusão em disco, empregando ágar Mueller-Hilton com 5% de sangue de ovelha desfibrinado e incubado com CO2 a 5%.

Resultados de eficácia - Exacerbação aguda bacteriana de bronquite crônica (ABECB): FACTIVE (320 mg, uma vez ao dia, por 5 dias) foi avaliado nessa indicação em três estudos pivotais duplo-cegos, randomizados e controlados com ativos. O parâmetro primário de eficácia nesses estudos foi a resposta clínica durante o acompanhamento (dias 13 a 24). Os resultados de resposta clínica demonstraram que FACTIVE 320 mg por via oral, uma vez ao dia, por 5 dias, foi pelo menos tão bom quanto as drogas de comparação dadas por 7 dias. Os dados estão expostos na Tabela 2.

Tabela 2 - Resposta clínica no acompanhamento - Estudos pivotais de ABECB

Regime de droga Taxa de sucesso % n/N Diferença no tratamento (95%IC)

Estudo 068
FACTIVE 320 mg por 5 dias 86,0 (239/278) 1,2 (-4,7; 7,0)
Claritromicina 500 mg 2x dia 84,8 (240/283)
por 7 dias

Estudo 070
FACTIVE 320 mg por 5 dias 93,6 (247/264) 0,4 (-3,9; 4,6)
Amoxicilina/Clavulanato 93,2 (248/266)
500 mg/125 mg 3x dia por 7 dias

Estudo 212
FACTIVE 320 mg por 5 dias 88,2 (134/152) 3,1 (-4,7; 10,7)
Levofloxacino 500 mg ao dia
por 7 dias 85,1 (126/148)

Sinusite aguda bacteriana: A eficácia de FACTIVE 320 mg oral foi confirmada em quadros de sinusite aguda bacteriana em pelo menos dois estudos controlados (Ferguson e col., 2000; Geano e cols., 2000; Bhatt, 2002), todos levando em conta critérios de diagnóstico clínicos e radiológicos. Nestes estudos, os patógenos mais prevalentes foram S. pneumoniae (41%-46% dos casos) e H. influenzae (20%-22%). O tratamento com FACTIVE por sete dias foi tão eficaz quanto o das drogas comparadas (cefuroxima ou trovafloxacino) empregadas por 10 dias, com sucesso clínico e bacteriológico de 90%. A taxa de erradicação de S. pneumoniae foi de 100% e a de H. influenzae de 97%. O tratamento com 5 dias de FACTIVE também demonstrou ser tão eficaz quanto o de 7 dias, com índices de resposta clínica e erradicação bacteriológica ao redor de 94% (Fergusson, 2000; Bhatt, 2002), com uma elevada taxa de sucesso clínico e erradicação bacteriológica nos casos de S. pnaumoniae resistentes à penicilina ou à claritromicina (Bhatt, 2002). Pneumonia adquirida na comunidade (PAC): O programa de avaliação de eficácia do gemifloxacino em pneumonias adquiridas na comunidade (PAC) consistiu de três estudos clínicos duplo-cegos, randomizados e controlados com ativos (011, 012 e 049), e um estudo aberto controlado com ativo (estudo 185). Além disso, dois estudos não-controlados (061 e 287) também foram conduzidos. Três desses estudos, o estudo pivotal 011 e os estudos não-controlados tiveram períodos fixos de tratamento de 7 dias de FACTIVE. O estudo pivotal 011 comparou período de tratamento de 7 dias de FACTIVE contra 10 dias de amoxicilina/clavulanato (1 g/125 mg três vezes ao dia), sendo o sucesso clínico similar em ambos os grupos. Os resultados dos estudos comparativos 049, 185 e 012 foram sustentáveis, embora a duração do tratamento com gemifloxacino esteja variando entre 7 e 14 dias. Os resultados de estudos clínicos com 7 dias de gemifloxacino estão apresentados na Tabela 3.

Tabela 3 - Resposta clínica no acompanhamento de PAC - Estudos com período de sete dias

Regime da droga Taxa de sucesso % (n/N) Diferenças no
tratamento (95% IC*)

Estudo 011
FACTIVE 320 mg por 7 dias 88,7 (102/115) 1,1 (-7,3; 9,5)
Amoxicilina/clavulanato 87,6 (99/113)
1 g/125 mg 3x dia por 10 dias

Estudo 061
FACTIVE 320 mg por 7 dias 91,7 (154/168) (86,1; 95,2)

Estudo 287
FACTIVE 320 mg por 7 dias 89,8 (132/147) (84,9; 94,7)


* Para estudos não-controlados, o intervalo de confiança de 95% da taxa de sucesso é descrito.

As taxas combinadas de erradicação para pacientes tratados com FACTIVE em esquemas fixos de 7 dias estão expostos na Tabela 4.

Tabela 4 - Erradicação bacteriana por patógeno em pacientes tratados com FACTIVE em esquemas fixos de 7 dias de duração

Patógeno n/N %
S. pneumoniae 68/77 88,3
M. pneumoniae 21/22 95,5
H. influenzae 30/35 85,7
C. pneumoniae 13/14 92,9
K. pneumoniae* 11/13 84,6
M. catarrhalis 10/10 100

* Indivíduos portadores de Klebsiella pneumoniae, incluídos nessa tabela, vêm de estudos não-comparativos (061 e 287). Dez deles possuíam doença leve, dois moderada e um doença grave. Ambas as falhas terapêuticas ocorreram em indivíduos com doenças leves (um deles com recorrência bacteriológica).

FACTIVE também se mostrou eficaz no tratamento de PAC devido a Streptococcus pneumoniae multirresistentes (MDRSP*). De 22 pacientes com infecções por MDRSP tratados por 7 dias, 19 (86,5%) atingiram sucesso clínico e bacteriológico durante o acompanhamento. Tais dados estão expostos na Tabela 5. [* MDRSP - Streptococcus pneumoniae multirresistentes incluem aqueles isolados previamente descritos como PRSP (Streptococcus pneumoniae penicilino-resistentes), sendo cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes antibióticos: penicilinas, cefalosporinas de segunda geração, macrolídeos, tetraciclinas e sulfametoxazol-trimetoprima].

Tabela 5 - Sucesso clínico e bacteriológico em 22 pacientes tratados com FACTIVE em estudos de 7 dias de duração para MDRSP

Avaliação de suscetibilidade Sucesso clínico Sucesso bacteriológico
n/Na % n/Nb %
Penicilino-resistente 11/11 100 11/11 100
Resistente à cefalosporina de 2ª geração 14/14 100 14/14 100
Resistente a macrolídeosc 16/19 84,2 16/19 84,2
Resistente a sulfametoxazol/trimetoprima 16/16 100 16/16 100
Resistente a tetraciclinas 13/16 81,3 13/16 81,3

a) n = número de pacientes tratados com sucesso; N = número de pacientes com MDRSP (de um total de 22).
b) n = número de isolados bacterianos tratados com sucesso; N = número de isolados estudados (total de 22).
c) Macrolídeos estudados incluem claritromicina e eritromicina.

Um estudo clínico fase IIIb para avaliação da eficácia clínica de 5 dias de gemifloxacino no tratamento de PAC, comparando os resultados com o esquema padrão de 7 dias, foi realizado com 512 pacientes portadores de PAC leve ou moderada. Dois grupos de pacientes foram testados onde um grupo recebeu 320 mg de gemifloxacino ao dia + 2 dias de placebo por um período de 5 dias, ou 320 mg de gemifloxacino por 7 dias, de forma duplo-cega. O objetivo primário do estudo foi demonstrar que 5 dias de gemifloxacino era, no mínimo, tão eficaz quanto 7 dias, no tratamento da PAC leve e moderada, comparando também a segurança e a eficácia bacteriológica das duas apresentações. Em relação às taxas de erradicação bacteriológica, esta foi alta em ambos os grupos (93,5% e 96% para os grupos de 5 dias e 7 dias, respectivamente), sendo que 16,2% das cepas isoladas de Streptococcus pneumoniae eram multidrogas resistentes. A resposta clínica do acompanhamento dos grupos encontra-se na Tabela 6, onde se verifica que 5 dias de gemifloxacino é tão eficaz e seguro quanto 7 dias, no tratamento dos quadros leves e moderados de pneumonias adquiridas na comunidade (PAC).

Tabela 6 - Resultados relacionados à eficácia clínica (em número e porcentagem) do estudo clínico fase IIIb OP-634-001 realizado em pacientes portadores de PAC tratados com 5 e 7 dias de gemifloxacino

População do estudo clinicamente População do estudo com
tratada * intenção de tratamento **

Resposta clínica Gemifloxacino Gemifloxacino Gemifloxacino Gemifloxacino
5 dias (n = 242) 7 dias (n = 227) 5 dias (n = 256) 7 dias (n = 254)
N % N % N % N %
Eficácia 230 95,0 209 92,1 237 92,6 221 87,0
Diferença de tratamento 2,97 5,57
Intervalo de confiança -1,48, 7,42 0,34, 10,81
(95%)
N % N % N % N %
Falência terapêutica 12 5,0 18 7,9 19 7,4 33 13,0

* Pacientes que receberam o tratamento completo, conforme o protocolo do estudo.
** Paciente que receberam, no mínimo, uma dose do tratamento preconizado no estudo OP-634-001.

Manifestações cutâneas ('rash'): Nos estudos clínicos com 6.775 pacientes, a incidência de rash foi maior nos pacientes recebendo gemifloxacino do que naqueles recebendo drogas de comparação (ver Advertências e Reações adversas). O rash foi mais freqüentemente observado em pacientes abaixo de 40 anos, especialmente em mulheres e em mulheres menopausadas na terapia de reposição hormonal. A incidência de rash também foi maior nos tratamentos de mais longa duração (mais de 7 dias) (Tabela 8). Para caracterizar o rash induzido por gemifloxacino, um estudo farmacológico foi conduzido. Tal estudo incluiu 1.011 voluntárias do sexo feminino com menos de 40 anos. As envolvidas foram randomizadas para receber FACTIVE 320 mg ao dia ou ciprofloxacino 500 mg duas vezes ao dia, ambos por via oral, por 10 dias. O objetivo do estudo foi avaliar as características do rash. Nas voluntárias recebendo FACTIVE, a maioria das manifestações cutâneas foi de rash maculopapular, de intensidade leve a moderada; 7% dos casos foram descritos como graves, sendo a gravidade correlacionada com a extensão do rash. Em 68% das voluntárias reportando rash grave e em aproximadamente 25% de todos os relatos de rash houve envolvimento de mais de 60% da superfície corporal, com características similares àquelas dos relatos de rash leve. A histopatologia foi concordante com a observação clínica, demonstrando um exantema morbiliforme não-complicado. Não houve casos documentados de síndrome de hipersensibilidade ou achados sugestivos de angioedema ou reações cutâneas sérias. A maioria das reações cutâneas (81,9%) ocorreu entre o oitavo e o décimo dia de tratamento com gemifloxacino, sendo que 2,7% dos eventos ocorreram no primeiro dia. A duração média do rash foi de 6 dias, sendo resolvido sem tratamento na maioria dos casos. Cerca de 19% dos casos foram tratados com anti-histamínicos, 5% esteróides, embora o real benefício de tais medicações não tenha ficado claro. Na segunda parte do estudo, após 4 a 6 semanas de wash out, as voluntárias que apresentaram rash com gemifloxacino receberam ciprofloxacino ou placebo. Nessa situação, 5,9% apresentaram rash com o uso de ciprofloxacino, e 2,0% com placebo. As características do rash, em voluntárias recebendo ciprofloxacino após gemifloxacino, foram similares àquelas descritas nas voluntárias recebendo apenas ciprofloxacino. Não foi avaliada reação cruzada com outras fluoroquinolonas nesse estudo. Não houve evidência de sensibilização subclínica com gemifloxacino nesse estudo (indivíduos que não desenvolveram rash na primeira parte do estudo com gemifloxacino não estariam expostos a mais riscos com uma segunda exposição). Não houve correlação entre a presença de rash e a exposição sistêmica (Cmáx e AUC), tanto para gemifloxacino quanto para seu metabólito principal, o N-acetil gemifloxacino.

Indicações - FACTIVE é indicado para o tratamento de infecções causadas por cepas suscetíveis de microrganismos determinados nas condições citadas a seguir (ver Posologia e Resultados de eficácia). Exacerbações agudas de bronquites crônicas causadas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae ou Moraxella catarrhalis. Sinusites agudas bacterianas causadas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae ou Moraxella catarrhalis. Pneumonias adquiridas na comunidade (de leve a moderada gravidade) causadas por Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas resistentes a múltiplas drogas [MDRSP*]), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae ou Klebsiella pneumoniae**. [*MDRSP -- multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae, incluindo aqueles conhecidos previamente resistentes à penicilina (PRSP - penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae), e cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes antibióticos: penicilina, cefalosporinas de segunda geração, macrolídeos, tetraciclinas e sulfametoxazol/trimetoprima. ** Em estudos clínicos, foram descritos 13 indivíduos com Klebsiella pneumoniae, em estudos não-comparativos. Dez deles apresentavam doenças leves, dois moderadas e um apresentava doença grave. Ocorreram duas falhas terapêuticas em pacientes com doenças leves, em um deles com recorrência bacteriológica.] A fim de reduzir o aparecimento de resistência bacteriana e manter a eficácia de FACTIVE e de outros antimicrobianos, FACTIVE deve ser empregado apenas no tratamento de infecções causadas por agentes suscetíveis (comprovadamente ou fortemente suspeitas). Quando culturas e dados de suscetibilidade forem disponíveis, devem ser considerados na seleção ou modificação da terapia antibacteriana. Na ausência de tais informações, a epidemiologia local e dados conhecidos de suscetibilidade podem contribuir na escolha empírica do tratamento.

Contra-indicações - FACTIVE é contra-indicado em pacientes com história de hipersensibilidade prévia às quinolonas ou a qualquer um de seus componentes. FACTIVE não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina menor que 40 ml/min).

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto - FACTIVE deve ser deglutido inteiro, devendo ser ingerido em jejum ou no intervalo das refeições. FACTIVE não deve ser ingerido com leite ou derivados. Após aberto, conservar o produto conforme descrito no item Armazenagem. O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto.

Posologia - Os comprimidos de FACTIVE contêm 426,39 mg de mesilato de gemifloxacino, que é equivalente a 320 mg de gemifloxacino. A dose recomendada de FACTIVE é de 320 mg/dia, de acordo com a Tabela 7.


Tabela 7 - Regimes de doses de FACTIVE

Indicação Dose Duração
Exacerbação bacteriana aguda Um comprimido de 320 mg ao dia 5 dias
de bronquite crônica
Sinusite aguda bacteriana Um comprimido de 320 mg ao dia 5 a 7 dias
Pneumonia adquirida na comunidade Um comprimido de 320 mg ao dia 5 a 7 dias
(gravidade leve a moderada)


As doses recomendadas e o tempo de uso de FACTIVE não devem ser aumentados (ver Tabela 7). Pacientes com redução da função renal: Ajustes de doses em pacientes com clearance de creatinina ³ 40 ml/min não são necessários. A utilização de FACTIVE em pacientes com clearance < 40 ml/min não é recomendada.


Tabela 8 - Doses recomendadas para pacientes com déficit de função renal

Clearance de creatinina (ml/min) Dose
³ 40 Dosagem usual
< 40 FACTIVE não deve ser utilizado


Pacientes em hemodiálise de rotina ou diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD) devem receber 160 mg ao dia, ou com ajustes a critério médico. Quando apenas a creatinina sérica for conhecida, a seguinte fórmula poderá ser empregada para estimar o clearance:

Homens: Clearance de creatinina (ml/min) = peso (kg ) x (140 - idade)
72 x creatinina sérica

Mulheres: 0,85 x valores calculados para homens.

Pacientes com doenças hepáticas: Não serão necessários ajustes de doses para pacientes hepatopatas leves (Child-Pugh A), moderados (Child-Pugh B) ou graves (Child-Pugh C). Pacientes idosos: Não são necessários ajustes, salvo na situação supracitada. Caso haja esquecimento de administração de uma dose, o tratamento deve ser retomado como se a dose tivesse sido ingerida normalmente, sem acrescentar qualquer dose adicional à dose diária de um comprimido. FACTIVE não deve ser ingerido com leite ou derivados. Sua administração deve ser realizada em jejum ou no intervalo das refeições.

Advertências - A segurança e a eficácia de FACTIVE em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos, gestantes e mulheres que estejam amamentando não foram estabelecidas. Efeitos no intervalo QT: As fluoroquinolonas podem prolongar o intervalo QT em alguns pacientes. O gemifloxacino deve ser evitado em indivíduos com história de prolongamento de intervalo QTC, pacientes com distúrbios eletrolíticos não-corrigidos (hipocalemia ou hipomagnesemia) e pacientes recebendo antiarrítmicos da classe IA (quinidina, procainamida) ou classe III (amiodarona, sotalol). Estudos farmacocinéticos entre gemifloxacino e drogas que prolongam o intervalo QT, como eritromicina, antipsicóticos e antidepressivos tricíclicos não foram conduzidos. O gemifloxacino deve ser empregado com cautela em pacientes utilizando tais drogas, assim como em pacientes que estejam em condições pró-arrítmicas, como bradicardia significativa ou isquemia aguda do miocárdio. Não houve morbidade ou mortalidade cardiovascular atribuível a prolongamentos do intervalo QTc com 6.775 indivíduos tratados com gemifloxacino, incluindo 653 que receberam concomitantemente drogas que sabidamente prolongam o QTc e 5 pacientes com hipocalemia. A possibilidade de ampliação do intervalo QTc pode aumentar com doses mais elevadas da droga, o que reforça a recomendação de não exceder as doses usualmente empregadas, particularmente em pacientes com redução de função hepática ou renal, onde a Cmáx e a AUC podem estar levemente aumentadas. O prolongamento do intervalo QTc pode elevar o risco de arritmias ventriculares, incluindo torsade de pointes. As alterações máximas no intervalo QTc ocorrem aproximadamente 5 a 10 horas após a administração de gemifloxacino. As quinolonas devem ser usadas com cuidado em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, ou com história familiar da deficiência, uma vez que reações hemolíticas podem se desenvolver durante a terapia. Os riscos de uso por via de administração não recomendada, são: a não-obtenção do efeito desejado e a ocorrência de reações adversas. Reações de hipersensibilidade: Reações de hipersensibilidade sérias e ocasionalmente fatais e/ou reações anafiláticas foram reportadas em pacientes recebendo fluoroquinolonas. Tais reações podem ocorrer após a primeira tomada. Algumas delas podem vir acompanhadas de colapso cardiovascular, hipotensão e choque, convulsões, angioedema (incluindo língua, laringe, face), obstrução aérea (incluindo broncoespasmo, dificuldades respiratórias e insuficiência respiratória aguda), dispnéia, urticária, prurido e outras reações cutâneas graves. O gemifloxacino deve ser descontinuado imediatamente no aparecimento de qualquer sinal de reação imediata de hipersensibilidade cutânea tipo I (rash cutâneo) ou qualquer outra manifestação de hipersensibilidade, e a necessidade de continuar a terapia com uma fluoroquinolona deve ser reavaliada. Assim como para outras drogas, as reações sérias de hipersensibilidade deverão ser tratadas com epinefrina e outras medidas de reanimação, incluindo oxigênio, líquidos endovenosos, anti-histamínicos, corticosteróides, aminas vasoativas e manutenção de vias aéreas, de acordo com a situação (ver Advertências e Reações adversas). Eventos sérios e ocasionalmente fatais, alguns devido a reações de hipersensibilidade e/ou outras etiologias incertas, foram reportados em pacientes utilizando fluoroquinolonas. Tais eventos ocorreram, em geral, após administração de múltiplas doses. As manifestações clínicas usualmente incluem novo aparecimento de febre, e um ou mais dos seguintes sinais/sintomas: rash ou reações dermatológicas graves (como necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson), vasculites, artralgia, mialgias, doença do soro, pneumonite alérgica, nefrite intersticial, insuficiência renal aguda, hepatite, icterícia, necrose hepática ou falência hepática aguda, anemia (incluindo hemolítica e aplástica), plaquetopenia (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica). Leucopenia, agranulocitose, pancitopenia e outras anormalidades hematológicas. 'Rash' cutâneo: Em estudos clínicos, a taxa global de aparecimento de rash cutâneo relacionado à droga foi de 2,8%. O tipo mais comum relacionado com o gemifloxacino foi o macropapular, de intensidade leve a moderada; 0,3% se manifestaram na forma de urticárias. As manifestações cutâneas em geral surgem após o oitavo ao décimo dia de terapia, e 60% se resolvem dentro de 7 dias (80% aos 14 dias). Aproximadamente 10% dos pacientes que desenvolvem rash cutâneo são classificados como de intensidade grave. Avaliações histológicas realizadas em estudos clínico-farmacológicos definiram reações cutâneas exantematosas não-complicadas, sem evidências de fototoxicidade, vasculites ou necrose. Não há casos documentados em estudos clínicos de reações cutâneas graves, associadas com maiores morbidades ou mortalidade. Rash cutâneo é mais comum em pacientes abaixo de 40 anos de idade, especialmente mulheres. Pacientes menopausadas em reposição hormonal também parecem ser mais suscetíveis. A incidência de rash está correlacionada com a duração do tratamento, aumentando significativamente após o sétimo dia em todos os subgrupos, com exceção de homens de 40 anos (Tabela 9). O gemifloxacino deve ser descontinuado em pacientes que venham a desenvolver rash cutâneo durante o tratamento (ver Reações adversas e Resultados de eficácia).


Tabela 9 - Incidência de 'rash' cutâneo em pacientes tratados com FACTIVE em estudos clínicos

População* por sexo, idade e duração da terapia

Sexo e idade (anos) Duração do tratamento
5 dias 7 dias 10 dias** 14 dias**
Mulheres < 40 5/242 (2,1%) 39/324 (12%) 20/131 (15,3%) 7/31 (22,6%)
Mulheres ? 40 19/1.210 (1,6%) 30/695 (4,3%) 19/308 (6,2%) 10/126 (7,9%)
Homens < 40 4/218 (1,8%) 20/318 (6,3%) 7/74 (9,5%) 3/39 (7,7%)
Homens ? 40 9/1.321 (0,7%) 23/776 (3,0%) 9/345 (2,6%) 3/116 (2,6%)

Totais 37/2.991 (1,2%) 112/2.113 (5,3%) 55/858 (6,4%) 23/312 (7,4%)

* Inclui pacientes de estudos de pneumonias adquiridas na comunidade (PAC), agudização bacteriana de bronquite crônica e outras indicações.
** Excedendo a duração da terapia recomendada (ver Posologia).


Reações de fotossensibilidade foram reportadas raramente em estudos clínicos com FACTIVE. Entretanto, assim como outras drogas da mesma classe, recomenda-se que pacientes em uso evitem exposição solar intensa ou bronzeamento artificial com raios UV, e deve ser recomendado o uso apropriado de bloqueadores solares de amplo espectro nos casos de exposição. O tratamento deve ser descontinuado, caso surja uma reação de fotossensibilidade. Neuropatia periférica: Raros casos de polineuropatia axonal sensitiva ou sensitivo-motora, acometendo axônios curtos e/ou longos e resultando em parestesias, hipoestesias, disestesias e fraqueza, foram descritos em pacientes recebendo quinolonas. Efeitos nos tendões: Rupturas de tendões do ombro, mãos, tendões-de-aquiles ou outros, que necessitaram de reparos cirúrgicos ou que resultaram em deficiências prolongadas, foram descritas em pacientes em uso de fluoroquinolonas. Relatos de pesquisas de pós-marketing indicaram que os riscos aumentam nos pacientes que recebem corticosteróides concomitantes, especialmente em idosos. O gemifloxacino deve ser descontinuado caso o paciente refira dor ou apresente inflamação ou ruptura em algum tendão. Os pacientes devem permanecer em repouso e abster-se de exercícios até que o diagnóstico de ruptura do tendão seja afastado. A ruptura de tendões pode ocorrer durante ou após o tratamento com quinolonas. Efeitos no sistema nervoso central (SNC): Em estudos clínicos com gemifloxacino, efeitos no SNC não foram relatados freqüentemente. Assim como outras quinolonas, o gemifloxacino deve ser empregado com cautela em pacientes com doenças do SNC, como epilepsias ou predisposição a convulsões. Embora não descritos em estudos clínicos com gemifloxacino, convulsões, aumentos na pressão intracraniana e psicose tóxica foram relatados em pacientes recebendo outras fluoroquinolonas. Caso tais reações apareçam com o uso de gemifloxacino, a droga deve ser interrompida e as medidas pertinentes instituídas. Colite associada a antibióticos: Colite pseudomembranosa já foi relatada praticamente com todos os tipos de antibióticos, incluindo o gemifloxacino, podendo variar de leve intensidade até quadros potencialmente fatais. Assim, é importante considerar o diagnóstico em pacientes que venham a apresentar diarréia subseqüente à administração de qualquer agente antibacteriano. O tratamento com antibióticos pode alterar a flora intestinal normal e permitir o sobrecrescimento de clostrídios. Estudos indicam que as toxinas produzidas pelo Clostridium difficile seriam a principal causa de diarréia associada a antibióticos. Após o diagnóstico de colite pseudomembranosa, as medidas terapêuticas devem ser instituídas. Casos mais leves usualmente respondem apenas com a interrupção da droga em questão. Nos casos moderados e graves, hidratação parenteral, reposição de eletrólitos, suplementação nutricional e tratamento com drogas contra o Clostridium dificille devem ser considerados (ver Reações adversas). Efeitos hepáticos: Elevações de enzimas hepáticas (ALT e/ou AST) ocorreram na mesma intensidade com 320 mg ao dia de gemifloxacino do que com o uso de antimicrobianos comparáveis, como ciprofloxacino, levofloxacino, claritromicina, amoxicilina/clavulanato e ofloxacino. Em pacientes recebendo gemifloxacino nas doses de 480 mg ao dia ou mais, notou-se aumento na incidência de elevação de enzimas hepáticas (ver Reações adversas). Não houve sintomatologia clínica associada com tais elevações enzimáticas, as quais se normalizaram após a suspensão da droga. A dose recomendada de gemifloxacino de 320 mg ao dia não deve ser aumentada, nem a duração do tratamento deve ser estendida (ver Posologia). Alterações nas doses devem ser efetuadas nos pacientes com déficit de função renal (clearance de creatinina < 40 ml/min) (ver Posologia). Hidratação adequada aos pacientes recebendo gemifloxacino deve ser instituída, para a prevenção de urina muito concentrada. Os pacientes devem ser informados pelo médico que: Os antibióticos, incluindo FACTIVE, devem ser usados apenas para o tratamento de infecções bacterianas. Eles não servem para o tratamento de infecções viróticas, como resfriados e gripes. Quando FACTIVE for empregado para o tratamento de uma infecção bacteriana, o paciente pode sentir-se bem melhor logo nos primeiros dias de uso, o que não deve ser argumento para não tomar a medicação exatamente como foi prescrita. Pular tomadas ou interromper o tratamento precocemente podem reduzir a eficácia do tratamento em questão e/ou aumentar as taxas de resistência bacteriana, tanto para FACTIVE quanto para outras drogas. FACTIVE pode gerar o aparecimento de rash cutâneo. Os pacientes devem interromper o tratamento e entrar em contato com o seu médico, caso isso ocorra. FACTIVE pode estar associado com reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, mesmo numa única dose. Os pacientes devem imediatamente interromper a droga a qualquer sinal de reação alérgica e procurar atendimento médico. FACTIVE pode provocar alterações no eletrocardiograma (prolongamento no intervalo QT). FACTIVE deve ser evitado em usuários de antiarrítmicos classe IA (p. ex.: quinidina, procainamida) ou classe III (p. ex.: amiodarona, sotalol). FACTIVE deve ser usado com cautela em pacientes recebendo drogas que podem aumentar o intervalo QT, como cisaprida, eritromicina, antipsicóticos e antidepressivos tricíclicos. Devem relatar sobre qualquer outra medicação que estaria sendo consumida concomitantemente com FACTIVE, incluindo medicamentos isentos de prescrição (OTc) ou suplementos alimentares. Devem informá-lo caso apresentem palpitações ou sintomas compatíveis com pré-síncope ou síncope com o uso de FACTIVE. FACTIVE pode ser tomado com ou sem jejum. Para ingerir líquidos livremente, evitando a formação de uma urina altamente concentrada. Para não tomar antiácidos que contenham magnésio e/ou alumínio, sulfato ferroso ou polivitamínicos que contenham zinco ou outros cátions minerais, ou didanosina em qualquer apresentação menos de três horas antes ou duas horas depois de FACTIVE. FACTIVE deve ser ingerido pelo menos duas horas antes de sucralfato. Fototoxicidade tem sido relatada com o uso de quinolonas. O potencial de fototoxicidade de FACTIVE é baixo (3/7.659) na dose recomendada, segundo os estudos clínicos. Por segurança, o paciente deve evitar exposição solar excessiva ou bronzeamento artificial. Caso ocorra uma reação simulando uma queimadura solar, o médico deve ser contatado. FACTIVE pode causar vertigens. Caso isso ocorra, os pacientes não devem operar máquinas ou dirigir veículos, ou exercer atividades que requeiram concentração mental ou coordenação motora. Deve descontinuar o tratamento e avisar o seu médico, caso sinta dor, calor local ou ruptura definida de um tendão. Os pacientes devem ficar em repouso até que o diagnóstico de tendinite ou ruptura de um tendão seja confirmado ou não. Convulsões foram relatadas com o uso de quinolonas, e que tal tipo de antecedente deve ser relatado ao médico antes de se iniciar o tratamento. Interações medicamentosas podem ocorrer com diversos medicamentos, algumas sem significado clínico, como carbonato de cálcio, cimetidina, omeprazol, contraceptivos de estrógenos/progesteronas; e outras com repercussões mais significativas na sua farmacocinética, como probenecida (ver Interações medicamentosas). As quinolonas podem alterar a farmacocinética de outras drogas, como varfarina. Mesmo que FACTIVE não tenha demonstrado efeitos significativos nessa droga, o acompanhamento com dosagens de atividade de protrombina, mais amiúde, deve ser efetuado. As quinolonas formam quelatos com metais alcalino-terrosos ou transicionais. A absorção oral de gemifloxacino pode ser significativamente reduzida pela administração concomitante de antiácidos que contenham alumínio ou magnésio, produtos com sulfato ferroso ou zinco. Carcinogênese, mutagenicidade e comprometimento da fertilidade: Carcinogênese: Estudos de longa duração em animais para determinação de potencial carcinogênico não foram executados. Fotocarcinogênese: O gemifloxacino não reduz o tempo de desenvolvimento de tumores de pele, induzidos por radiação UV em ratos albinos pelados (SKH-1), não havendo fotocarcinogenicidade nesse modelo. Os animais receberam gemifloxacino oral e radiação concomitante, simulando a luz solar em cinco dias por semana por 40 semanas, seguido por 12 semanas de observação. A dose aproximada de radiação UV empregada foi de aproximadamente 1/3 da dose mínima para indução de eritema em humanos caucasianos. O tempo médio de desenvolvimento de tumores cutâneos foi o mesmo do grupo-controle (36 semanas) e do grupo tratado com 100 mg/kg de gemifloxacino ao dia (por 39 semanas). Após as repetidas doses de gemifloxacino (100 mg/kg ao dia), as concentrações da droga na pele do rato foram de aproximadamente 7,4 µg/g. Os níveis plasmáticos, após tais doses, foram de 1,4 µg/ml durante o tempo da irradiação. Não há dados de dosagens de gemifloxacino em pele de humanos, mas as dosagens plasmáticas em ratos estão no mesmo intervalo de Cmáx dos humanos (0,7-2,6 µg/ml, com uma média geral de 1,6 µg/ml), após doses orais de 320 mg. Mutagenicidade: O gemifloxacino não foi mutagênico em quatro cepas bacterianas de Salmonella empregadas na versão revisada do teste de Ames (TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537). Ele não induziu micronúcleos na medula de ratos após doses intraperitoneais de até 40 mg/kg e não induziu síntese de DNA anormal em hepatócitos de ratos, recebendo doses orais de 1.600 mg/kg. O gemifloxacino foi clastogênico in vitro em linfoma de rato e em ensaios de aberrações cromossômicas de linfócitos humanos. Também foi clastogênica in vivo em ensaios de micronúcleos de ratos em doses orais e endovenosas (800 mg/kg e ? 40 mg/kg, respectivamente), o que produziu toxicidade medular. A clastogenicidade de quinolonas ocorre aparentemente por inibição da atividade de topoisomerase de mamíferos. Comprometimento de fertilidade: O gemifloxacino não alterou a fertilidade de ratos machos e fêmeas nos níveis de AUC, 3 a 4 vezes maiores do que os observados com doses usuais, obtidos com doses aproximadamente 3 a 4 vezes maiores do que seriam recomendadas (216 e 600 mg/kg/dia). Teratogenicidade: O gemifloxacino ministrado durante o período de osteogênese causou retardamento do crescimento fetal em camundongos (dose oral de 450 mg/kg/dia), ratos (dose oral de 600 mg/kg/dia) e coelhos (dose endovenosa de 40 mg/kg/dia) em níveis de AUC que seriam de 2,4 e 3 vezes os obtidos em mulheres nas doses usuais de 320 mg. Em ratos, esse retardo no crescimento pareceu ser reversível em estudos pré e pós-natais (camundongos e coelhos não foram avaliados). Tratamento em ratas grávidas com 8 vezes a exposição clínica (baseada em comparações de AUC) causaram malformações cerebrais e oculares, na presença de toxicidade materna. O nível geral de exposição sem efeito em animais foi de aproximadamente 0,8 a 3 vezes à exposição clínica. A segurança de gemifloxacino em mulheres grávidas não foi determinada. Ela não deve ser empregada em gestantes, a menos que o potencial benefício para a mãe supere os riscos para o feto. Não há estudos clínicos controlados realizados em gestantes. Risco para gestação categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Amamentação: O gemifloxacino é excretado no leite de ratas. Não há informações sobre a excreção no leite humano. Dessa forma, o gemifloxacino não deve ser empregado por mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios para a mãe superem os riscos para o lactente.

Uso em crianças, idosos e outros grupos de risco - Uso pediátrico: Segurança e eficácia em crianças e adolescentes menores de 18 anos não foram estabelecidas. As fluoroquinolonas, incluindo o gemifloxacino, causam artropatias e osteocondroses em animais em crescimento. Uso geriátrico: Do total de indivíduos estudados para gemifloxacino, 30% (2.064) tinham 65 anos ou mais, enquanto 12% (779) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais sobre a eficácia nesses grupos, em relação a pacientes jovens. A taxa de reações adversas foi similar entre o grupo dos idosos e dos mais jovens, com exceção apenas do rash cutâneo, o qual foi menor entre os pacientes mais velhos quando comparado a pacientes abaixo de 40 anos. Amamentação: O gemifloxacino é excretado no leite de ratas. Não há informações sobre a excreção no leite humano. Dessa forma, o gemifloxacino não deve ser empregado por mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios para a mãe superem os riscos para o lactente. Pacientes com redução da função renal: Ajustes de doses em pacientes com clearance de creatinina ³ 40 ml/min não são necessários. São recomendadas modificações nas doses para pacientes com clearance < 40 ml/min. Pacientes com doenças hepáticas: Não serão necessários ajustes de doses para pacientes hepatopatas leves (Child-Pugh A), moderados (Child-Pugh B) ou graves (Child-Pugh C).

Interações medicamentosas - Antiácidos/cátions bi ou trivalentes: A biodisponibilidade do gemifloxacino é significativamente reduzida quando um antiácido contendo alumínio ou magnésio é consumido concomitantemente (redução da AUC em 85% e Cmáx em 87%). A administração de um antiácido contendo alumínio ou magnésio, ou de sulfato ferroso (325 mg), 3 horas antes ou duas horas após a administração de gemifloxacino, não altera a sua biodisponibilidade. Dessa forma, antiácidos contendo alumínio ou magnésio, sulfato ferroso, multivitamínicos contendo zinco ou outros cátions metálicos, ou ainda didanosina (mastigável, comprimidos tamponados ou pó para solução oral) não devem ser ingeridos pelo menos três horas antes, ou somente ser ingeridos duas horas depois de FACTIVE Comprimidos. Carbonato de cálcio (1.000 mg): Ministrado tanto duas horas antes quanto duas horas depois de gemifloxacino não provocou reduções perceptíveis na sua biodisponibilidade sistêmica. A administração simultânea de carbonato de cálcio com gemifloxacino resultou numa pequena, e sem repercussão clínica, redução da exposição (AUC caiu 21%), associada com leves reduções na Cmáx. Sucralfato: Quando ministrado (2 g) três horas antes de gemifloxacino, provocou redução significativa de sua biodisponibilidade (53% de redução de AUC, 69% de redução de Cmáx). Quando ministrado duas horas após o gemifloxacino, o sucralfato não reduziu significativamente a sua biodisponibilidade. Dessa forma, FACTIVE deve ser ingerido pelo menos duas horas antes do sucralfato (ver Advertências). Metabolismo 'in vitro': Dados de inibição in vitro indicaram que as enzimas do complexo enzimático hepático do citocromo P-450 (CYP450) não exercem papel importante no metabolismo do gemifloxacino. Dessa forma, o gemifloxacino não causaria alterações farmacocinéticas in

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