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Bula Medicamento - Desferal


Desferal®

Mesilato de desferroxamina

Uso adulto e pediátrico


Formas farmacêuticas e apresentação - Liofilizado injetável, acondicionado em frasco-ampola + ampola-diluente. Embalagem com 5 frascos-ampolas + 5 ampolas-diluentes.

Composição - Cada frasco-ampola contém 500 mg de mesilato de desferroxamina na forma liofilizada e cada ampola-diluente contém 5 ml de água para injeção.

Informações ao paciente - Ação esperada: DESFERAL tem como substância ativa a desferroxamina, um agente capaz de promover a excreção de ferro e alumínio do organismo. Cuidados de armazenamento: O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). O produto deve ser usado imediatamente depois de reconstituído (o começo do tratamento deve ser em 3 horas). Quando a reconstituição é feita sob condições assépticas validadas, o produto pode ser armazenado por um período máximo de 24 horas em temperatura ambiente, antes da administração. Prazo de validade: O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade. Gravidez e lactação: Informe o seu médico sobre a ocorrência de gravidez, na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se está amamentando. DESFERAL não deve ser utilizado durante a gravidez ou no período de lactação, a não ser por estrita indicação médica. Cuidados de administração: Siga corretamente as orientações do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Reações adversas: Informe o seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. DESFERAL é geralmente bem tolerado; porém, dependendo da individualidade de cada paciente, algumas reações indesejáveis podem ocorrer esporadicamente. Tais reações incluem vermelhidão da pele, coceira, tontura, sudorese, dificuldade para respirar, visão borrada, zumbidos, febre, dor de garganta, diarréia e mal-estar. Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe o seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento, inclusive vitamina C. Contra-indicações: DESFERAL é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à desferroxamina.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Informações técnicas

Farmacodinâmica - Grupo farmacoterapêutico: Agente quelante; código ATC: V03AC01. Mecanismo de ação: A desferroxamina (DFO) forma complexos predominantemente com os íons trivalentes de ferro e alumínio: as constantes de formações dos complexos são 1031 e 1025, respectivamente. A afinidade da DFO para íons divalentes tais como Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+, é substancialmente menor (constantes de formação de complexos de 1014 ou menores). A quelação ocorre em base molar de 1:1, de modo que 1 g de DFO pode, teoricamente, ligar-se a 85 mg de Fe3+ ou 41 mg de Al3+. Em decorrência de suas propriedades quelantes, a DFO é capaz de deslocar o ferro na forma livre, encontrado tanto no plasma como nas células, dando origem ao complexo ferrioxamina (FO). Na excreção urinária de ferro do FO, o íon origina-se predominantemente do turnover (quantidade metabolizada) plasmático de ferro, sendo que o ferro fecal reflete, principalmente, a quelação intra-hepática de ferro. O ferro pode ser quelado a partir da ferritina e da hemossiderina, mas a quelação é relativamente lenta em concentrações clínicas relevantes de DFO. Entretanto, a DFO não remove o ferro da transferrina, da hemoglobina ou de outras substâncias contendo grupo heme. A DFO pode também mobilizar e quelar o alumínio, formando um complexo aluminoxamina (AlO). Efeitos farmacodinâmicos: Uma vez que ambos os complexos, FO e AlO, são completamente excretados, a DFO promove a excreção de ferro e alumínio através da urina e das fezes, reduzindo assim os depósitos patológicos de ferro ou de alumínio nos órgãos.

Farmacocinética - Absorção: A desferroxamina é rapidamente absorvida após a injeção intramuscular em bolus ou a infusão subcutânea lenta, mas pouco absorvida a partir do trato gastrintestinal, na presença de mucosa intacta. A biodisponibilidade absoluta é menor do que 2% após a administração oral de 1 g da desferroxamina. Durante a diálise peritoneal, a desferroxamina é absorvida se administrada no líquido de diálise. Distribuição: Em voluntários sadios, as concentrações plasmáticas máximas de 15,5 mcmol/litro (8,7 mcg/ml) foram registradas 30 minutos após uma injeção intramuscular de 10 mg/kg de DFO. Uma hora após a injeção, a concentração máxima de ferrioxamina foi de 3,7 mcmol/litro (2,3 mcg/ml). Concentrações de DFO de 30,5 mcmol/l são alcançadas no steady-state (estado de equilíbrio) após infusão intravenosa de 2 g (cerca de 29 mg/kg) de desferroxamina em voluntários sadios, por um período superior a 2 horas; a distribuição de DFO é muito rápida com uma meia-vida de 24 minutos. Menos de 10% da DFO liga-se a proteínas séricas in vitro. Biotransformação: Quatro metabólitos da DFO foram isolados e identificados na urina de pacientes com acúmulo de ferro. Observou-se a ocorrência das seguintes reações de biotransformação com a DFO: transaminação e oxidação, resultando em um metabólito ácido; beta-oxidação, também resultando em um metabólito ácido; descarboxilação e N-hidroxilação, resultando em metabólitos neutros. Eliminação: Tanto a DFO como a FO apresentaram eliminação bifásica após injeção intramuscular em voluntários sadios; a meia-vida de distribuição aparente para a DFO é de 1 hora e para a FO é de 2,4 horas. A meia-vida terminal aparente é de 6 horas para ambos. Da dose injetada, 22% aparecem na urina, 6 horas após a injeção, como DFO e 1% como FO.

Características em pacientes - Em pacientes portadores de hemocromatose, os níveis plasmáticos máximos de 7,0 mcmol/litro (3,9 mcg/ml) foram registrados para a DFO e 15,7 mcmol/litro (9,6 mcg/ml) para a FO, uma hora após a injeção intramuscular de DFO de 10 mg/kg. Esses pacientes eliminaram a DFO e a FO com meias-vidas de 5,6 e 4,6 horas, respectivamente. Seis horas após a injeção, 17% da dose foram excretados através da urina como DFO e 12% como FO. Em pacientes com talassemia a infusão intravenosa contínua de 50 mg/kg/24 horas de DFO resultou em níveis plasmáticos de DFO equivalentes a 7,4 mcmol/litro (4,1 mcg/ml) no steady-state (estado de equilíbrio). A eliminação de DFO do plasma foi bifásica, com meia-vida média de distribuição de 16,8 minutos e uma meia-vida terminal aparente de 3 horas. O clearance (depuração) plasmático total foi de 0,5 l/h/kg e o volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) foi estimado em 1,35 l/kg. A exposição ao principal metabólito ligante do ferro foi ao redor de 54% da exposição ao DFO, baseada nos valores de AUC. A meia-vida de eliminação monoexponencial aparente do metabólito foi de 1,3 hora. Em pacientes dialisados por insuficiência renal, que receberam 40 mg/kg de DFO por infusão IV durante uma hora, a concentração plasmática ao final da infusão foi de 152 mcmol/litro (85,2 mcg/ml), quando a infusão foi administrada no intervalo das sessões de diálise. Quando a infusão foi administrada durante a diálise, as concentrações plasmáticas de DFO estiveram entre 13% e 27% mais baixas. As concentrações de FO foram, em todos os casos, de aproximadamente 7,0 mcmol/litro (4,3 mcg/mL) e para AlO de 2-3 mcmol/litro (1,2-1,8 mcg/ml). Após a descontinuação da infusão, a concentração plasmática de DFO diminuiu rapidamente, com uma meia-vida de 20 minutos. Uma fração menor da dose foi eliminada com meia-vida maior (de 14 horas). As concentrações plasmáticas de AlO continuaram a aumentar até 48 horas após a infusão e atingiram valores de aproximadamente 7 mcmol/litro (4 mcg/ml). Após a diálise, a concentração plasmática de AlO diminuiu para 2,2 mcmol/litro (1,3 mcg/ml).

Dados de segurança pré-clínicos - A administração subcutânea de doses altas de DFO em ratos, cachorros e gatos, por várias semanas, causaram opacificação do cristalino com formação de catarata. DFO não mostrou efeitos genotóxicos/mutagênicos em ensaios in vitro (teste de Ames) e no ensaio in vivo (teste de micronúcleos em ratos). Estudos de carcinogenicidade em longo prazo não foram realizados. A DFO não foi teratogênica em ratos e camundongos. Em fetos de coelhos que foram expostos a doses tóxicas no útero materno, foram encontradas algumas malformações no esqueleto axial. Embora os resultados deste estudo sejam considerados de caráter preliminar, a teratogenicidade induzida por DFO em coelhos não pode ser excluída sob as condições experimentais empregadas.

Indicações - 1. Para fins terapêuticos: Tratamento monoterápico de quelação de ferro para acúmulo crônico de ferro, como, por exemplo: hemossiderose transfusional, como observado na talassemia maior, anemia sideroblástica, anemia hemolítica auto-imune e outras anemias crônicas; hemocromatose idiopática (primária) em pacientes nos quais transtornos concomitantes (p. ex.: anemia severa, doença cardíaca, hipoproteinemia) impedem a flebotomia; acúmulo de ferro associado à porfiria cutânea tardia em pacientes incapazes de tolerar flebotomia. Tratamento de intoxicação aguda por ferro. Tratamento do acúmulo crônico de alumínio, em pacientes com insuficiência renal terminal (em diálise de manutenção), portadores de: doença óssea relacionada ao alumínio; encefalopatia por diálise; ou anemia relacionada ao alumínio. 2. Para fins de diagnóstico: No diagnóstico do acúmulo de ferro ou alumínio.

Contra-indicações - Hipersensibilidade conhecida à substância ativa de DESFERAL, exceto quando for possível a dessensibilização bem-sucedida.

Advertências - A infusão intravenosa rápida pode provocar hipotensão e choque (p. ex.: flushing, taquicardia, colapso e urticária). Altas doses de DESFERAL, especialmente em pacientes com baixos níveis plasmáticos de ferritina, podem levar a transtornos da visão e audição (ver Reações adversas). Pacientes com insuficiência renal que recebam diálise de manutenção e tenham baixos níveis de ferritina são particularmente propensos a reações adversas; sintomas visuais têm sido relatados após doses únicas de DESFERAL. O risco de efeitos colaterais é reduzido, quando se emprega terapia de baixas doses. Se ocorrerem distúrbios visuais ou auditivos, o tratamento com DESFERAL deve ser imediatamente descontinuado. As alterações induzidas por DESFERAL são normalmente reversíveis, se identificadas precocemente. O tratamento com DESFERAL pode ser retomado posteriormente com dose reduzida e estrita monitoração das funções auditiva e visual. Aproximadamente metade do complexo metálico é excretado através dos rins, em pacientes com acúmulo de ferro e função renal normal. Desta forma, deve-se ter cuidado em pacientes com insuficiência renal grave. Os complexos de ferro e alumínio da desferroxamina são dialisáveis; em pacientes com insuficiência renal, sua eliminação poderá ser aumentada através de diálise. Pacientes com baixos níveis séricos de ferritina em altas doses de DESFERAL, ou pacientes jovens (menores de três anos no início de tratamento), têm sido associados à observação de retardo no crescimento (ver Posologia). O retardo no crescimento associado a doses excessivas de DESFERAL deve ser distinguido do retardo no crescimento de acúmulo de ferro. O retardo no crescimento pelo uso de DESFERAL é raro se a dose for mantida abaixo de 40 mg/kg; se o retardo no crescimento tem sido associado a doses acima desse valor, então a redução da dose pode resultar em um retorno da velocidade de crescimento, porém, a altura prevista do adulto não é atingida. A síndrome de angústia respiratória aguda tem sido descrita acompanhando tratamento com doses IV excessivamente altas de DESFERAL em pacientes com intoxicação aguda por ferro e, também, em pacientes talassêmicos. As doses diárias recomendadas não devem, portanto, ser excedidas. Foi relatado, em pacientes que sofriam de acúmulo de ferro, que DESFERAL aumenta a suscetibilidade a infecções, por exemplo, por Yersinia enterocolitica e Yersinia pseudotuberculosis. Se um paciente sob tratamento com DESFERAL apresentar febre acompanhada de enterite/enterocolite aguda, dor abdominal difusa ou faringite, o tratamento deverá ser temporariamente descontinuado, efetuados testes bacteriológicos e iniciada imediatamente terapia com antibiótico adequado. Quando a infecção ceder, o tratamento com DESFERAL poderá ser reiniciado. Foram relatados casos muito raros de mucormicose, uma infecção aguda por fungos, em pacientes que recebem DESFERAL por acúmulo de alumínio e/ou ferro, sendo alguns destes fatais. Se ocorrer algum dos sinais ou sintomas suspeitos, DESFERAL deve ser imediatamente descontinuado, efetuados testes micológicos e instituído tratamento apropriado. A mucormicose pode ocorrer também em pacientes que não estejam recebendo DESFERAL, indicando que outros fatores determinantes, tais como diabetes mellitus, transtorno do equilíbrio ácido-base, malignidades hematológicas, drogas imunossupressoras ou comprometimento do sistema imunológico, podem exercer influência no desenvolvimento dessa infecção. A excreção do complexo de ferro pode causar coloração marrom-avermelhada na urina.

Precauções - DESFERAL não deve ser administrado em doses maiores do que as recomendadas. O produto não deve ser utilizado em concentrações maiores que 10%, pois isso aumenta o risco de reação local através da via subcutânea (ver Instruções de uso/manuseio). Quando a via intramuscular for a única opção, é necessário o uso de concentrações maiores para facilitar a injeção. Na concentração recomendada de 10%, a solução reconstituída apresenta-se límpida e incolor a levemente amarelada. Apenas soluções límpidas devem ser utilizadas. Soluções opacas ou turvas devem ser descartadas. Para infusão subcutânea a agulha não deve ser inserida muito próximo à derme. O devido cuidado deve ser tomado com a técnica de aplicação. Em pacientes com acúmulo grave e crônico de ferro, tem sido relatada a debilitação da função cardíaca em tratamento concomitante com altas doses de DESFERAL e altas doses de vitamina C (mais que 500 mg diários). A disfunção cardíaca foi revertida quando a vitamina C foi descontinuada. As seguintes precauções devem ser adotadas quando DESFERAL e vitamina C tiverem que ser utilizados concomitantemente: Suplementos de vitamina C não devem ser administrados a pacientes com insuficiência cardíaca. Iniciar o tratamento com vitamina C somente após um mês de tratamento regular com DESFERAL. Administrar vitamina C apenas se o paciente estiver recebendo DESFERAL regularmente, idealmente, logo após se acionar a bomba. Não exceder uma dose diária de 200 mg de vitamina C, administrados em doses fracionadas. É recomendável a monitoração da função cardíaca durante a terapia combinada. Recomenda-se testes oftalmológicos e audiológicos especializados antes de começar o tratamento com DESFERAL e depois em intervalos regulares (a cada três meses), particularmente se os níveis de ferritina estiverem baixos. Mantendo-se a razão da dose diária média (mg/kg) de DESFERAL dividida pela ferritina sérica (mcg/l) sob valores menores que 0,025, o risco de anormalidades audiométricas podem ser reduzidos em pacientes com talassemia. Os pacientes pediátricos em tratamento com DESFERAL devem ser monitorados quanto ao peso corpóreo e ao crescimento longitudinal a cada 3 meses (ver Advertências). Em pacientes portadores de encefalopatia relacionada com alumínio, altas doses de DESFERAL podem exacerbar a disfunção neurológica (convulsões), provavelmente em decorrência do aumento agudo do alumínio circulante. DESFERAL pode precipitar o início da demência em pacientes sob diálise. Relatou-se que um pré-tratamento com clonazepam previne essa deterioração neurológica. O tratamento da sobrecarga de alumínio pode, também, resultar em decréscimo do cálcio sérico e agravamento de hiperparatireoidismo.

Gravidez e lactação - Gravidez: A desferroxamina evidenciou um possível potencial teratogênico em coelhos (ver Dados de segurança pré-clínicos). Até o momento, todos os pacientes em que foi relatada a administração de DESFERAL durante a gravidez deram à luz a crianças sem nenhuma malformação. Durante a gravidez, especialmente nos três primeiros meses, o produto somente deve ser empregado se seu uso for obrigatório. Mulheres com potencial para engravidar: Em cada caso, deve-se ponderar os benefícios para a mãe e os riscos potenciais para o feto. Lactação: Não há dados sobre a passagem da substância ativa para o leite materno.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas - Os pacientes com manifestações como vertigem ou outros transtornos do sistema nervoso central, ou visão e audição comprometidas devem abster-se de dirigir veículos e/ou operar máquinas (ver Reações adversas).

Interações medicamentosas - O tratamento concomitante com DESFERAL e proclorperazina, um derivado da fenotiazina, pode conduzir à alteração temporária de consciência. Em casos de acúmulo grave e crônico de ferro, constatou-se, durante terapia combinada com doses elevadas de vitamina C (acima de 500 mg/dia), uma deterioração da função cardíaca (ver Precauções e Advertências); tal deterioração mostrou-se reversível quando a vitamina C foi retirada. Os resultados de contraste com gálio-67 podem ser distorcidos em função da rápida excreção urinária de gálio-67 ligado ao DESFERAL. É recomendável a descontinuação de DESFERAL com 48 horas de antecedência à cintilografia.

Reações adversas - As reações adversas (ver Tabela) encontram-se organizadas de acordo com a freqüência, as mais freqüentes primeiro, segundo a seguinte convenção: muito comum ³ 1/10, comum ³ 1/100 a < 1/10; incomum ³ 1/1.000, < 1/100; rara ³ 1/10.000, < 1/1.000; muito rara < 1/10.000, incluindo relatos isolados. Dentro de cada grupo de freqüência, as reações adversas são colocadas em ordem decrescente de gravidade. Muitos sinais e sintomas relatados assim como efeitos adversos podem ser manifestações de doenças de base (acúmulo de ferro e/ou de alumínio).

Tabela

Infecções e infestações
Rara: Mucormicose (ver Precauções e Advertências)
Muito raras: Gastroenterites, infecções por Yersinia
(ver Precauções e Advertências)

Desordens do sistema sangüíneo
e linfático
Muito rara: Desordens sangüíneas (incluindo trombocitopenia)

Desordens do sistema imunológico
Muito raras: Choque anafilático, reações anafiláticas, edema
angioneurótico

Desordens do sistema nervoso
Comum: Dor de cabeça
Muito raras: Distúrbios neurológicos, vertigens, precipitação ou
exacerbação da encefalopatia sensorial periférica da
diálise relacionada ao alumínio, neuropatia periférica,
parestesia (ver Precauções e Advertências)

Desordens visuais
Raras: Perda da visão, estocoma, degeneração da retina,
neurite óptica, catarata, acuidade visual reduzida,
visão borrada, cegueira noturna, defeitos no campo
visual, cromatopsia (deficiência da visão para cores),
opacidade da córnea (ver Precauções e Advertências)

Desordens auditivas e do labirinto
Incomuns: Perda da audição neurosensorial, tinnitus
(ver Precauções e Advertências)

Desordens vasculares
Raras: Hipotensão, caso as precauções de administração
não forem seguidas corretamente (ver Posologia,
Precauções e Advertências)

Desordens respiratórias, torácicas e
mediastinas
Incomum: Asma
Muito raras: Angústia respiratória aguda, infiltração pulmonar
(ver Precauções e Advertências)

Desordens gastrintestinais
Comum: Náusea
Incomuns: Vômito, dor abdominal
Muito rara: Diarréia

Desordens da pele e dos tecidos
subcutâneos
Comum: Urticária
Muito rara: Rash generalizado

Desordens musculoesqueléticas e
do tecido conectivo
Muito comuns: Artralgia, mialgia
Comuns: Retardo no crescimento e alterações ósseas
(por exemplo, displasia metafísica) em altas
doses e em crianças pequenas (ver Precauções
e Advertências)

Deordens renais e urinárias
Muito rara: Comprometimento da função renal (ver Precauções
e Advertências)

Desordens gerais e do local de
administração
Muito comuns: Reações no local de injeção, incluindo dor, inchaço,
infiltração, eritema, prurido e ferida/crosta
(ver Precauções)
Comum: Pirexia
Incomuns: Infecção no local de injeção incluindo vesículas,
edema, ardor (ver Precauções)


Observações especiais: Surdez neurosensorial e tinnitus são incomuns se as doses forem mantidas dentro da faixa recomendada e se as doses forem reduzidas quando ocorrer queda dos níveis de ferritina (a razão da dose diária média de DESFERAL dividida pela ferritina sérica deve ser menor que 0,025). As diversas desordens visuais são raras, exceto nos casos de administrações de altas doses (ver Precauções e Advertências). Retardo no crescimento e alterações ósseas (p. ex.: displasia metafísica) são comuns com doses acima de 60 mg/kg, especialmente para os pacientes que iniciam a quelação de ferro nos três primeiros anos de vida. Com doses de 40 mg/kg ou menores, o risco é consideravelmente reduzido. No local da injeção, dor, inchaço, infiltração, eritema, prurido e ferida/crosta são muito comuns, vesículas, edema no local e ardor são reações incomuns. As manifestações locais podem ser acompanhadas por reações sistêmicas como artralgia/mialgia (muito comuns), dor de cabeça (comum), urticária (comum), náusea (comum), pirexia (comum), vômito (incomum), dor abdominal (incomum) ou asma (incomum).

Posologia - Tratamento da sobrecarga crônica de ferro: O principal objetivo da terapia de quelação no tratamento do acúmulo de ferro, em pacientes jovens é atingir o equilíbrio do ferro e prevenir a hemossiderose, ao passo que em pacientes idosos o equilíbrio negativo do ferro é desejável, a fim de se reduzir lentamente a deposição elevada de ferro e prevenir os efeitos tóxicos desse metal. Crianças e adultos: É recomendável que a terapia com DESFERAL seja iniciada após as 10 a 20 primeiras transfusões sangüíneas ou quando o nível sérico de ferritina tenha atingido 1.000 ng/ml. O retardo no crescimento pode resultar do acúmulo de ferro ou de doses excessivas de DESFERAL. Se a quelação for iniciada antes dos três anos de idade, o crescimento deve ser monitorado com cuidado e a dose diária média não deve exceder 40 mg/kg. A dosagem e o modo de administração devem ser determinados individualmente e adaptados durante a terapia, de acordo com a gravidade da sobrecarga de ferro no paciente. A fim de se avaliar a resposta à terapia de quelação, a excreção urinária de ferro em 24 horas deve ser monitorada diariamente e estabelecida a resposta ao aumento das doses. Uma vez estabelecida a dose apropriada, as taxas de excreção de ferro pela urina devem ser avaliadas em intervalos de algumas semanas. Alternativamente a dose diária média pode ser ajustada de acordo com os valores de ferritina, a fim de manter um índice terapêutico menor do que 0,025 (ou seja, dose diária média (mg/kg) de DESFERAL dividida por nível de ferritina sérica (mcg/l) inferior a 0,025). Geralmente a dose diária média de DESFERAL situa-se entre 20 e 60 mg/kg. Em geral, pacientes com níveis séricos de ferritina menores que 2.000 ng/ml exigem cerca de 25 mg/kg/dia. Os pacientes com níveis séricos de ferritina entre 2.000 e 3.000 ng/ml exigem cerca de 35 mg/kg/dia. Os pacientes com ferritina sérica elevada podem requerer doses de até 55 mg/kg/dia. Não é aconselhável regularmente exceder doses diárias médias de 50 mg/kg/dia, exceto quando for necessária uma intensiva quelação em pacientes que tenham completado o crescimento. Se os valores de ferritina forem diminuídos para valores abaixo de 1.000 ng/ml, o risco de toxicidade do DESFERAL é aumentado; é importante monitorar particularmente esses pacientes de forma cuidadosa e provavelmente considerar a diminuição da dose semanal total. As doses administradas são as doses diárias médias. Uma vez que a maioria dos pacientes recebem a droga em um período inferior a 7 dias por semana, a dose real por infusão geralmente difere da dose diária média; isto é, se a dose diária média necessária for de 40 mg/kg/dia e o paciente usar a bomba 5 dias por semana, cada infusão deve conter 56 mg/kg. Foi demonstrado que a quelação regular com DESFERAL aumenta a expectativa de vida em pacientes com talassemia. A infusão subcutânea lenta por período de 8 a 12 horas, por meio de bomba de infusão leve e portátil, é considerada efetiva e especialmente conveniente para pacientes ambulatoriais, mas pode também ser administrada durante 24 horas. DESFERAL deve ser utilizado com a bomba por 5 a 7 vezes por semana. DESFERAL não foi formulado para suportar injeção subcutânea em bolus. Infusão intravenosa durante transfusão de sangue: A disponibilidade de uma conexão intravenosa durante transfusões de sangue torna possível administrar-se uma infusão intravenosa sem inconveniente adicional ao paciente. Isso é especialmente útil a pacientes que respondem inadequadamente a infusões subcutâneas. A solução de DESFERAL não pode ser colocada diretamente na 'bolsa de sangue' mas deve ser adicionada ao tubo através de um adaptador em forma de 'Y' localizado próximo ao local da injeção venosa. A bomba do paciente deve ser usada para administrar DESFERAL de forma usual. Pacientes e enfermeiras devem ser alertados para não acelerar a infusão, porque uma injeção intravenosa de DESFERAL, em bolus, pode conduzir a um colapso agudo (ver Precauções e Advertências). Infusão intravenosa contínua: Quando se realizar quelação intensiva, podem ser utilizados sistemas intravenosos implantados. A infusão intravenosa contínua é indicada a pacientes incapacitados para a infusão subcutânea contínua e naqueles que tenham problemas cardíacos secundários ao acúmulo de ferro. A dose de DESFERAL depende do grau de acúmulo de ferro no paciente. A excreção urinária de ferro em 24 horas deve ser mensurada regularmente quando for necessária uma quelação intensiva (IV) e um ajuste adequado da dose. Deve-se ter cuidado ao esvaziar o equipo para evitar uma infusão inesperada de DESFERAL residual que pode estar presente no espaço morto do equipo, acarretando um colapso agudo (ver Precauções e Advertências). Administração intramuscular: Como as infusões subcutâneas são mais efetivas, as injeções intramusculares somente são administradas quando infusões subcutâneas não forem viáveis. Qualquer que seja a via de administração escolhida, a dose de manutenção individual a ser selecionada dependerá da taxa de excreção de ferro do paciente. Utilização concomitante de vitamina C: Os pacientes com acúmulo de ferro normalmente se tornam deficientes de vitamina C, provavelmente pela oxidação da vitamina pelo ferro. Como adjuvante da terapia quelante, doses diárias de até 200 mg de vitamina C podem ser administradas fracionadamente, iniciando-se após o primeiro mês de tratamento regular com DESFERAL (ver Precauções e Advertências). A vitamina C aumenta a disponibilidade do ferro para quelação. Em geral, 50 mg são suficientes para crianças menores de 10 anos e 100 mg para crianças de mais idade. Doses maiores de vitamina C são ineficazes no aumento adicional de excreção de complexos de ferro. Tratamento de intoxicação aguda por ferro: DESFERAL é um adjunto ao tratamento padrão geralmente utilizado para se tratar a intoxicação aguda por ferro. O tratamento com DESFERAL é indicado em qualquer uma dessas situações: todos os pacientes sintomáticos que apresentem mais do que sintomas passageiros menores (ou seja, mais do que um episódio de vômito ou evacuação de fezes amolecidas); pacientes com evidências de letargia, dor abdominal significativa, hipovolemia, ou acidose; pacientes com resultados positivos de radiografia abdominal demonstrando radiopacidades múltiplas (a grande maioria desses pacientes vão desenvolver intoxicação sintomática por ferro); qualquer paciente sintomático com nível sérico de ferro maior que 300 a 350 mcg/dl, não levando em consideração a capacidade ligante de ferro total. Sugere-se também a utilização de um tratamento conservador, sem teste ou terapia com DESFERAL, quando os níveis séricos de ferro estiverem entre 300 a 500 mcg/dl em pacientes assintomáticos, assim como naqueles com vômitos não-sanguinolentos autolimitados ou diarréia sem outros sintomas. A administração intravenosa contínua de DESFERAL é a via preferida e recomendada. A taxa de infusão é de 15 mg/kg por hora e deve ser reduzida assim que a situação permitir, usualmente após 4 a 6 horas, de modo que a dose total intravenosa não exceda a dose recomendada de 80 mg/kg em qualquer período de 24 horas. Acredita-se que os critérios sugeridos a seguir constituam os quesitos mais adequados para a interrupção de DESFERAL. A terapia de quelação deve ser continuada até que todos os critérios seguintes sejam satisfeitos: os pacientes devem estar livres dos sinais e sintomas da intoxicação sistêmica de ferro (ou seja, sem acidoses, sem piora da hepatotoxicidade); idealmente, um nível sérico de ferro adequado deve ser normal ou baixo (quando níveis de ferro diminuírem para valores inferiores a 100 mcg/dl) (Como os laboratórios não podem mensurar exatamente as concentrações séricas de ferro na presença de DESFERAL, considera-se aceitável descontinuar o medicamento quando todos os outros critérios estiverem presentes e as concentrações de ferro mensuradas não estiverem elevadas.); teste repetido de radiografia abdominal deve ser obtido em pacientes que inicialmente demonstraram múltiplas radiopacidades para assegurar que elas desapareceram antes da descontinuação de DESFERAL, porque as mesmas são utilizadas como marcadores da absorção contínua de ferro; se inicialmente o paciente desenvolveu uma urina avermelhada (vinho rosé) com o tratamento de DESFERAL, é razoável que a cor da urina volte ao normal antes do medicamento ser descontinuado (a ausência de cor avermelhada na urina não é suficiente, por si só, para indicar a descontinuação do tratamento). A eficácia do tratamento é dependente de uma excreção urinária adequada, a fim de assegurar que o complexo ferro-ferrioxamina seja excretado do organismo. Se ocorrer oligúria ou anúria, podem se tornar necessárias diálise peritoneal, hemodiálise ou hemofiltração. Tratamento de sobrecarga de alumínio em pacientes portadores de insuficiência renal terminal: Os complexos de alumínio e de ferro de DESFERAL são dialisáveis. Em pacientes com insuficiência renal, sua eliminação será aumentada por diálise. Pacientes com evidências de sintomas ou com disfunção orgânica causados por acúmulo de alumínio podem ser tratados com DESFERAL. Mesmo em pacientes assintomáticos, o tratamento com DESFERAL deve ser considerado, se os níveis séricos de alumínio forem consistentemente superiores a 60 ng/ml e estiverem associados a um teste de infusão de DESFERAL positivo (ver a seguir), particularmente se os achados da biópsia óssea apresentarem evidência de doença óssea relacionada ao alumínio. DESFERAL deve ser administrado em dose de 5 mg/kg uma vez por semana (ver Instruções de uso/manuseio). Para pacientes com níveis séricos de alumínio, após o teste com desferroxamina, de até 300 ng/ml, deve-se administrar DESFERAL através de infusão IV lenta, durante os últimos 60 minutos da sessão de diálise. Para pacientes com níveis séricos de alumínio, após o teste com desferroxamina, acima de 300 ng/ml, DESFERAL deve ser administrado através de infusão IV lenta, 5 horas antes da sessão de diálise. Após completar os três primeiros meses de curso do tratamento com DESFERAL, acompanhado de um período de wash-out (intervalo) de 4 semanas, deve-se realizar um teste de infusão de DESFERAL. Se dois testes de infusão de DESFERAL sucessivos, executados com intervalo de 1 mês, resultarem em níveis séricos de alumínio menos do que 50 ng/ml acima do valor basal, não se recomenda tratamento adicional com o fármaco. Em pacientes sob diálise peritoneal ambulatorial contínua ou sob diálise peritoneal cíclica contínua, deve-se administrar DESFERAL uma vez por semana em dose de 5 mg/kg antes da troca final do dia. É recomendada a utilização da via intraperitoneal nesses pacientes. Entretanto, DESFERAL também pode ser administrado por via intramuscular, por infusão intravenosa lenta ou por via subcutânea. Teste de DESFERAL: Esse teste é baseado no princípio de que DESFERAL, em pessoas normais, não é capaz de elevar a eliminação do ferro e do alumínio acima de determinado limite. 1. Teste de DESFERAL para acúmulo de ferro em pacientes com função renal normal: 500 mg de DESFERAL devem ser injetados por via intramuscular. Coletar então a urina durante 6 horas consecutivas e determinar a concentração de ferro. Excreção de 1 a 1,5 mg (18 a 27 mcmol) durante esse período de 6 horas sugere acúmulo de ferro; valores superiores a 1,5 mg (27 mcmol) podem ser reconhecidos como patológicos. Esse teste somente produz resultados confiáveis nos casos onde a função renal é normal. 2. Teste de infusão de DESFERAL para acúmulo de alumínio em pacientes com insuficiência renal terminal: Recomenda-se esse teste em pacientes com níveis séricos de alumínio que excedam a 60 ng/mL, associados a níveis séricos de ferritina acima de 100 ng/ml. Imediatamente antes de iniciar a sessão de hemodiálise, deve-se retirar uma amostra de sangue para determinar o nível sérico basal de alumínio. Durante os últimos 60 minutos da sessão de hemodiálise, administra-se uma dose de 5 mg/kg em infusão intravenosa lenta (veja Instruções de uso/manuseio). No início da próxima sessão de hemodiálise (isto é, 44 horas após a infusão de DESFERAL mencionada anteriormente), retira-se uma segunda amostra de sangue para determinar novamente o nível sérico de alumínio. O teste de DESFERAL é considerado positivo se observarmos um aumento superior a 150 ng/ml no nível sérico basal de alumínio. O teste negativo, entretanto, não exclui absolutamente o diagnóstico de acúmulo de alumínio.

Instruções de uso/manuseio - Quando administrado por via parenteral, DESFERAL deve ser utilizado como solução a 10% em água. Injetar 5 ml de água para injeção no frasco contendo 500 mg de pó de DESFERAL. Agitar bem o frasco. Somente soluções límpidas e incolores a levemente amareladas devem ser utilizadas. A solução de DESFERAL a 10% pode ser diluída posteriormente em soluções habitualmente utilizadas em infusões (cloreto de sódio 0,9%, glicose 5%, solução de Ringer, solução de Ringer-lactato, solução peritoneal de diálise, assim como Dianeal 137 glicose 2,27%, Dianeal PD4 glicose 2,27%, e CAPD/DPCA 2 glicose 1,5%). Quando administrado por via intramuscular o volume pode ser reduzido chegando-se a uma concentração máxima de 25% (2 ml de diluente por frasco de 500 mg). Caso o local da aplicação ainda não permita a administração deste volume, a dose deve ser administrada em dois ou mais locais no músculo. Para o teste de infusão de DESFERAL e para o tratamento de acúmulo crônico de alumínio, os 5 ml de solução de DESFERAL no frasco são uma dose adequada (5 mg/kg) para um paciente com 100 kg de peso corpóreo. De acordo com o peso real do paciente, a quantidade adequada de solução de DESFERAL é retirada do frasco e adicionada a 150 ml de solução salina a 0,9% (solução de cloreto de sódio). DESFERAL dissolvido pode também ser acrescentado ao meio de diálise e administrado por via intraperitoneal em pacientes sob DPAC ou DPCC. A utilização de DESFERAL por meio de bomba portátil de infusão, em casos de acúmulo crônico de ferro, é descrita a seguir:

1. Aspirar a água para injeção utilizando-se uma seringa.

FIGURA

2. Após limpar com álcool a rolha de borracha do frasco de DESFERAL, injetar o conteúdo da seringa no frasco.

FIGURA

3. Agitar bem o frasco para dissolver o produto.

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4. Aspirar a solução obtida para a seringa.

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5. Fixar o tubo de extensão à seringa, conectar o tubo de extensão à agulha tipo butterfly, e então completar o espaço vazio do tubo com solução da seringa.

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6. Colocar a seringa na bomba de infusão.

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7. Para infusão, a agulha tipo butterfly deve ser inserida sob a pele do abdômen, do braço ou da coxa. É importante limpar a pele cuidadosamente com álcool e em seguida inserir a agulha até as abas, sob uma dobra, beliscando-a com a outra mão. A ponta da agulha deve mover-se livremente, quando a agulha for balançada. Se isso não ocorrer, é sinal de que a ponta da agulha deve estar muito próximo à pele. Repetir a inserção da agulha em outro local, após limpá-lo com álcool.

FIGURA

8. Fixar então a agulha na posição, com auxílio de uma fita.

FIGURA

9. Os pacientes normalmente adaptam a bomba ao corpo com uma cinta ou com alça a tiracolo. Muitos pacientes referem-se ao uso durante a noite como o mais conveniente.

FIGURA

Incompatibilidades - Solução injetável de heparina. Solução fisiológica salina (0,9%): não deve ser utilizada como solvente para o liofilizado, mas depois da reconstituição da solução de DESFERAL com água para injeção, pode-se utilizar a solução fisiológica salina para diluições posteriores.

Cuidados para armazenagem - O frasco-ampola contendo o liofilizado deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). O produto deve ser usado imediatamente depois de reconstituído (o começo do tratamento deve ser em 3 horas). Quando a reconstituição é feita sob condições assépticas validadas, o produto pode ser armazenado por um período máximo de 24 horas em temperatura ambiente, antes da administração.

Superdose - Sinais e sintomas: A administração inadvertida de uma sobredose de DESFERAL ou uma administração intravenosa inadvertida em bolus/infusão intravenosa rápida pode ser associada à hipotensão, taquicardia e distúrbios gastrintestinais; perda da visão aguda mas transitória, afasia, agitação, cefaléia, náusea, bradicardia, assim como relatos de insuficiência renal aguda. Tratamento: Não há antídoto específico. DESFERAL deve ser descontinuado e adotadas medidas sintomáticas apropriadas. DESFERAL é dialisável.

Venda Sob Prescrição Médica.

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