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Bula Medicamento - Avandia


Avandia®

Maleato de rosiglitazona

Uso adulto


Forma farmacêutica e apresentações - Comprimido revestido (Tiltab): Apresentado em embalagens contendo: AVANDIA 4 mg: 7, 14, 28 e 56 comprimidos. AVANDIA 8 mg: 7 comprimidos.

Composição - Cada comprimido 4 mg contém: Maleato de rosiglitazona 5,30 mg (equivalente a 4 mg de rosiglitazona); Excipiente [amidoglicolato de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, lactose, estearato de magnésio, dióxido de titânio, polietilenoglicol 3000, triacetina, óxido amarelo de ferro E 172 (4 mg), óxido vermelho de ferro E 172, talco (4 mg)] q.s.p. 1 comprimido. Cada comprimido 8 mg contém: Maleato de rosiglitazona 10,60 mg (equivalente a 8 mg de rosiglitazona); Excipiente [amidoglicolato de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, lactose, estearato de magnésio, dióxido de titânio, polietilenoglicol 3000, triacetina, óxido amarelo de ferro E 172 (4 mg), óxido vermelho de ferro E 172, talco (4 mg)] q.s.p. 1 comprimido.

Informações técnicas

Descrição - AVANDIA contém como princípio ativo o maleato de rosiglitazona, quimicamente (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino) etoxi] fenil] metil]-2,4-tiazolidinediona, (Z)-2-butenodioato (1:1), um agente antidiabético oral que age principalmente aumentando a sensibilidade à insulina. AVANDIA é usado no controle de diabetes mellitus do tipo 2 (também conhecida como diabetes mellitus não-dependente de insulina [NIDDM] ou diabetes de início na vida adulta). AVANDIA melhora o controle glicêmico, ao mesmo tempo reduzindo os níveis de insulina circulante. Estudos farmacológicos em animais indicam que a rosiglitazona melhora a sensibilidade à insulina nos tecidos musculares e adiposo e inibe a gliconeogênese hepática. Maleato de rosiglitazona não é quimicamente nem funcionalmente relacionado às sulfoniluréias, às biguanidas, nem aos inibidores de alfa-glicosidase. Apresenta o peso molecular de 473,52 (357,44 base livre). A molécula tem um único centro quiral e está presente como um racemato. Devido à rápida interconversão, os enantiômeros são funcionalmente indistinguíveis. A fórmula estrutural é a seguinte:

FÓRMULA

Maleato de rosiglitazona


A fórmula molecular é C18H19N3O3S.C4H4O4. Maleato de rosiglitazona é um sólido branco a amarelado, com uma faixa de ponto de fusão entre 122°C a 123°C. Os valores de pKa do maleato de rosiglitazona são 6,8 e 6,1. É prontamente solúvel em etanol e em uma solução aquosa tamponada com pH 2,3; a solubilidade diminui à medida que aumenta o pH na faixa fisiológica.

Farmacologia clínica - Mecanismo de ação: Rosiglitazona, um membro da classe tiazolidinediona de agentes antidiabéticos, melhora o controle glicêmico, aumentando a sensibilidade à insulina. Rosiglitazona é um agonista potente e altamente seletivo para os receptores gama ativados pelo proliferador de peroxissomo (PPARg). Em seres humanos, receptores PPAR são encontrados em tecidos-alvo importantes para a ação da insulina, como tecido adiposo, musculoesquelético e fígado. A ativação dos receptores nucleares PPARg regula a transcrição de genes responsivos à insulina envolvidos no controle da produção, transporte e utilização de glicose. Além disso, os genes responsivos a PPARg também participam da regularização do metabolismo de ácidos graxos. A resistência à insulina é um aspecto comum que caracteriza a patogênese do diabetes tipo 2. A atividade antidiabética de rosiglitazona foi demonstrada em modelos animais de diabetes tipo 2, nos quais hiperglicemia e/ou tolerância prejudicada à glicose é uma conseqüência da resistência à insulina em tecidos-alvo. Rosiglitazona reduz as concentrações de glicose no sangue e reduz a hiperinsulinemia em camundongos obesos ob/ob, camundongos diabéticos db/db e rato Zucker obeso fa/fa. Em modelos animais, a atividade antidiabética de rosiglitazona demonstrou ser mediada pela sensibilidade aumentada à ação da insulina nos tecidos do fígado, dos músculos e adiposo. A expressão do transportador de glicose GLUT-4 regulado por insulina foi aumentada no tecido adiposo. Rosiglitazona não induziu hipoglicemia em modelos animais de diabetes tipo 2 e/ou tolerância prejudicada à glicose.

Farmacocinética e metabolismo da droga - A concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC) de rosiglitazona aumentam de maneira proporcional à dose ao longo da faixa de doses terapêuticas (Tabela 1). A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.

Tabela 1 - Parâmetros farmacocinéticos médios (DP) para rosiglitazona após doses orais únicas (n = 32)

Parâmetro 1 mg 2 mg 8 mg 8 mg
Jejum Jejum Jejum Pós-prandial

AUC0-inf 358 733 2.971 2.890
[ng.h/ml] (112) (184) (730) (795)

Cmáx 76 156 598 432
[ng/ml) (13) (42) (117) (92)

Meia-vida 3,16 3,15 3,37 3,59
[h] (0,72) (0,39) (0,63) (0,70)

CL/F* 3,03 2,89 2,85 2,97
[l/h] (0,87) (0,71) (0,69) (0,81)

* CL/F = clearance oral.


Absorção: A biodisponibilidade absoluta de rosiglitazona é de 99%. As concentrações plasmáticas máximas são observadas cerca de 1 hora após a administração. A administração de rosiglitazona com a alimentação não resultou em alterações na exposição total (AUC), mas houve uma redução de aproximadamente 28% em Cmáx e um prolongamento em Tmáx (1,75 hora). Estas alterações provavelmente não são clinicamente significativas; portanto, AVANDIA pode ser administrado com ou sem alimentos. Distribuição: O volume de distribuição oral (Vss/F) médio (CV%) de rosiglitazona é de aproximadamente 17,6 (30%) litros com base na análise farmacocinética da população. Rosiglitazona liga-se em aproximadamente 99,8% às proteínas plasmáticas, principalmente albumina. Metabolismo: Rosiglitazona é extensivamente metabolizada, e nenhuma droga inalterada é eliminada na urina. As principais vias de metabolismo foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas por conjugação com sulfato e ácido glicurônico. Todos os metabólitos circulantes são consideravelmente menos potentes do que o composto original e, portanto, não se espera que contribuam para a atividade sensibilizante à insulina de rosiglitazona. Dados in vitro demonstram que rosiglitazona é metabolizada principalmente pela isoenzima 2C8 do citocromo P-450 (CYP), com CYP2C9 contribuindo como uma via de menor importância. Excreção: Após administração oral ou intravenosa de maleato de rosiglitazona [C14], aproximadamente 64% e 23% da dose foram eliminados na urina e nas fezes, respectivamente. A meia-vida plasmática do material relacionado a [C14] variou de 103 a 158 horas.

Farmacocinética da população em pacientes com diabetes tipo 2 - As análises farmacocinéticas da população de três grandes estudos clínicos, incluindo 642 homens e 405 mulheres com diabetes tipo 2 (idades de 35 a 80 anos), mostraram que a farmacocinética de rosiglitazona não é influenciada por idade, raça, tabagismo ou consumo de álcool. Tanto o clearance oral (CL/F) quanto o volume de distribuição (Vss/F) no estado de equilíbrio demonstraram aumentar com aumentos de peso corporal. Ao longo da faixa de peso observada nestas análises (50 a 150 kg), a faixa de valores previstos de CL/F e Vss/F variou em < 1,7 vez e < 2,3 vezes, respectivamente. Além disso, o CL/F de rosiglitazona demonstrou ser influenciado pelo peso e sexo, sendo mais baixo (cerca de 15%) em pacientes do sexo feminino.

Populações especiais - Idade: Os resultados da análise farmacocinética da população (n = 716, < 65 anos; n = 331, ³ 65 anos) mostraram que a idade não afeta significativamente a farmacocinética de rosiglitazona. Sexo: Os resultados da análise farmacocinética da população mostraram que o clearance oral médio de rosiglitazona em pacientes do sexo feminino (n = 405) foi aproximadamente 6% mais baixo em comparação aos pacientes do sexo masculino (n = 642), com o mesmo peso corporal. Como monoterapia e em combinação com metformina, AVANDIA melhorou o controle glicêmico em homens e mulheres. Em estudos de combinação com metformina, a eficácia foi demonstrada, sem quaisquer diferenças entre os sexos na resposta glicêmica. Em estudos de monoterapia, uma resposta terapêutica maior foi observada em mulheres; no entanto, em pacientes mais obesos, as diferenças entre os sexos foram menos evidentes. Para um determinado índice de massa corporal (BMI), as mulheres tendem a ter uma massa de gordura maior do que os homens. Uma vez que o PPARg molecular-alvo é expresso nos tecidos adiposos, esta característica diferenciadora pode contribuir, ao menos em parte, para a maior resposta a AVANDIA em mulheres. Uma vez que o tratamento deve ser individualizado, nenhum ajuste de dose é necessário com base apenas no sexo do paciente. Insuficiência hepática: O clearance oral de rosiglitazona livre foi significativamente mais baixo em pacientes com doença hepática moderada a grave (Child-Pugh classe B/C) em comparação a indivíduos sadios. Como resultado, Cmáx e AUC0-inf livres aumentaram 2 e 3 vezes, respectivamente. A meia-vida de eliminação para rosiglitazona foi de cerca de 2 horas mais longa em pacientes com doença hepática, em comparação a indivíduos sadios. O tratamento com AVANDIA não deve ser iniciado se o paciente apresentar evidências clínicas de doença hepática ativa de níveis basais elevados de transaminase sérica (ALT > 2,5x o limite máximo da faixa normal) (ver Precauções e advertências, Efeitos hepáticos). Insuficiência renal: Não há diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de rosiglitazona em pacientes com insuficiência renal leve a grave ou em pacientes dependentes de hemodiálise, em comparação a indivíduos com função renal normal. Portanto, nenhum ajuste da dose é necessário nestes pacientes recebendo AVANDIA. Uma vez que a metformina é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal, a co-administração de metformina e AVANDIA é contra-indicada nestes pacientes. Raça: Resultados de uma análise farmacocinética da população, incluindo indivíduos brancos, negros e de outras origens étnicas, indicam que a raça não tem influência sobre a farmacocinética de rosiglitazona. Uso pediátrico: A segurança e a eficácia de AVANDIA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Farmacodinâmica e efeitos clínicos - Em estudos clínicos, o tratamento com AVANDIA resultou em uma melhora no controle glicêmico, medido pela glicemia de jejum (GJ) e hemoglobina glicosilada (HbA1c), com uma redução simultânea na insulina e peptídio-C. A glicose pós-prandial e a insulina também foram reduzidas. Isto é compatível com o mecanismo de ação de AVANDIA como um sensibilizador à insulina. A melhora no controle glicêmico foi duradoura, com manutenção do efeito por 52 semanas. A dose diária máxima recomendada é de 8 mg. Estudos de determinação de faixa de dose sugeriram que nenhum benefício adicional foi obtido com uma dose diária total de 12 mg. A adição de AVANDIA à metformina ou à sulfoniluréia resultou em reduções significativas na hiperglicemia, em comparação a quaisquer destes agentes separadamente. Estes resultados são consistentes com um efeito sinérgico sobre o controle glicêmico, quando AVANDIA é usado em tratamento combinado. Pacientes com anormalidades nos níveis de lipídios não foram excluídos dos estudos clínicos com AVANDIA. Em todos os estudos controlados de 26 semanas, ao longo da faixa de dose recomendada, AVANDIA como monoterapia foi associado a aumentos no colesterol total, LDL e HDL, e reduções nos ácidos graxos livres. Estas alterações foram significativamente diferentes, do ponto de vista estatístico, dos controles recebendo placebo ou glibenclamida (Tabela 2). Aumentos em LDL ocorreram principalmente durante os primeiros 1 a 2 meses de tratamento com AVANDIA e os níveis de LDL permaneceram elevados acima dos níveis basais ao longo de todo o período de estudos. Em contraste, HDL continuou a subir com o tempo. Como resultado, a proporção LDL/HDL atingiu o máximo após 2 meses de tratamento e então pareceu diminuir com o tempo. Devido à natureza temporal das alterações nos níveis de lipídios, o estudo de 52 semanas controlado com glibenclamida é mais apropriado para avaliar os efeitos em longo prazo sobre os lipídios. Na linha de base, semana 26 e semana 52, as proporções médias de LDL/HDL foram de 3,1, 3,2 e 3,0, respectivamente, para AVANDIA 4 mg, duas vezes ao dia. Os valores correspondentes para glibenclamida foram de 3,2, 3,1 e 2,9. As diferenças na alteração a partir dos níveis basais entre AVANDIA e glibenclamida na semana 52 foram estatisticamente significativas. Os padrões de alterações em LDL e HDL após tratamento com AVANDIA em combinação com metformina ou sulfoniluréia foram geralmente similares àqueles observados com AVANDIA como monoterapia. As alterações nos níveis de triglicerídeos durante o tratamento com AVANDIA foram variáveis e geralmente não foram estatisticamente diferentes dos controles tratados com placebo ou glibenclamida.

Tabela 2 - Resumo das interações médias nos níveis de lipídios em estudos de monoterapia de 26 semanas controlados com placebo e 52 semanas controlados com glibenclamida

Estudos controlados com placebo Estudos controlados com glibenclamida
Semana 26 Semana 26 e semana 52

Placebo AVANDIA Titulação com AVANDIA 8 mg
glibenclamida
4 mg/dia* 8 mg/ dia* Sem 26 Sem 52 Sem 26 Sem 52
Ácidos graxos livres
N 207 428 436 181 168 166 145
Basal (média) 18,1 17,5 17,9 26,4 26,4 26,9 26,6
% alteração
a partir do nível
basal (média) + 0,2% -7,8% -14,7% -2,4% -4,7% -20,8% -21,5%
LDL
N 190 400 374 175 160 161 133
Basal (média) 123,7 126,8 125,3 142,7 141,9 142,1 142,1
% alteração
a partir do nível
basal (média) + 4,8% + 14,1% +18,6% -0,9% -0,5% +11,9% +12,1%
HDL
N 208 429 436 184 170 170 145
Basal (média) 44,1 44,4 43,0 47,2 47,7 48,4 48,3
% alteração
a partir do nível
basal (média) + 8,0% + 11,4% + 14,2% + 4,3% + 8,7% + 14,0% + 18,5%


* Os grupos de administração uma vez ao dia e duas vezes ao dia foram combinados.


Estudos clínicos - Monoterapia: Um total de 2.315 pacientes com diabetes tipo 2, previamente tratados somente com dieta ou medicação antidiabética, foram tratados com AVANDIA como monoterapia em seis estudos, duplo-cegos, que incluíram dois estudos de 26 semanas controlados com placebo, um estudo de 52 semanas controlado com glibenclamida e três estudos de determinação de faixa de dose controlados com placebo, com 8 a 12 semanas de duração. A medicação antidiabética anterior foi retirada e os pacientes entraram em um período de intervalo de 2 a 4 semanas com placebo antes da randomização. Dois estudos duplo-cegos de 26 semanas, controlados com placebo em pacientes com diabetes tipo 2, com controle glicêmico inadequado (GJ basal média de aproximadamente 228 mg/dl e HbA1c basal média de 8,9%) foram conduzidos. O tratamento com AVANDIA produziu melhoras estatisticamente significativas da GJ e HbA1c em comparação aos níveis basais e em relação ao placebo (Tabela 3).

Tabela 3 - Parâmetros glicêmicos em dois estudos de 26 semanas controlados com placebo

Estudo A Placebo AVANDIA AVANDIA
2 mg 4 mg
2 vezes ao dia 2 vezes ao dia

N 158 166 169
GJ (mg/dl)
Basal (média) 229 227 220
Alteração a partir
do nível basal (média) 19 -38 -54
Diferença de placebo
(média ajustada) -58* -76*
Responsivos (redução
³ 30 mg/dl a partir do
nível basal) 16% 54% 64%

HbA1c (%)
Basal (média) 9,0 9,0 8,8
Alteração
a partir do nível
basal (média) 0,9 -0,3 -0,6
Diferença de placebo
(média ajustada) -1,2* -1,5*
Responsivos
(redução ³ 0,7%
a partir do nível
basal) 6% 40% 42%

Estudo B Placebo AVANDIA AVANDIA AVANDIA AVANDIA
4 mg 2 mg 8 mg 4 mg
1 vez 2 vezes 1 vez 2 vezes
ao dia ao dia ao dia ao dia

N 173 180 186 181 187
GJ (mg/dl)
Basal (média) 225 229 225 228 228
Alteração
a partir do nível
basal (média) 8 -25 -35 -42 -55
Diferença de placebo
(média ajustada) - -31* -43* -49* -62*
Responsivos (redução
³ 30 mg/dl a partir
do nível basal) 19% 45% 54% 58% 70%

HbA1c (%)
Basal (média) 8,9 8,9 8,9 8,9 9,0
Alteração
a partir do nível
basal (média) 0,8 0,0 -0,1 -0,3 -0,7
Diferença de placebo
(média ajustada) - -0,8* -0,9* -1,1* -1,5*
Responsivos (redução
³ 0,7 % a partir do
nível basal) 9% 28% 29% 39% 54%

* < 0,0001 em comparação ao placebo.


Quando administrado na mesma dose diária total, AVANDIA foi geralmente mais eficaz em reduzir GJ e HbA1c quando administrado em doses divididas duas vezes ao dia, em comparação a doses uma vez ao dia. No entanto, para HbA1c, a diferença entre as doses de 4 mg uma vez ao dia e 2 mg duas vezes ao dia não foi estatisticamente significativa. A manutenção do efeito em longo prazo foi avaliada em um estudo de 52 semanas, duplo-cego, controlado com glibenclamida, em pacientes com diabetes tipo 2. Os pacientes foram randomizados para tratamento com AVANDIA 2 mg duas vezes ao dia (N = 195) ou AVANDIA 4 mg duas vezes ao dia (N = 189) ou glibenclamida (N = 202) por 52 semanas. Os pacientes tratados com glibenclamida receberam uma dose inicial de 2,5 mg/dia ou 5,0 mg/dia. A dose foi então titulada em aumentos de 2,5 mg/dia durante as 12 semanas seguintes, até uma dose máxima de 15,0 mg/dia, a fim de otimizar o controle glicêmico. A partir de então, a dose de glibenclamida foi mantida constante. A dose titulada média de glibenclamida foi de 7,5 mg. Todos os tratamentos resultaram em uma melhora estatisticamente significativa no controle glicêmico a partir dos níveis basais. Ao final da semana 52, a redução a partir dos níveis basais da GJ e HbA1c foi de -40,8 mg/dl e -0,53% com AVANDIA 4 mg duas vezes ao dia; -25,4 mg/dl e -0,27% com AVANDIA 2 mg duas vezes ao dia; -30 mg/dl e -0,72% com glibenclamida. Para HbA1c, a diferença entre AVANDIA 4 mg duas vezes ao dia e glibenclamida não foi estatisticamente significativa na semana 52. A queda inicial da GJ com glibenclamida foi maior do que com AVANDIA; no entanto, este efeito foi menos duradouro com o passar do tempo. A melhora no controle glicêmico observada na semana 26 com AVANDIA 4 mg duas vezes ao dia foi mantida até a semana 52 do estudo. Hipoglicemia foi relatada em 12,1% dos pacientes tratados com glibenclamida versus 0,5% (2 mg, duas vezes ao dia) e 1,6% (4 mg, duas vezes ao dia) dos pacientes tratados com AVANDIA. As melhoras no controle glicêmico foram associadas a um ganho de peso médio de 1,75 kg e 2,95 kg para pacientes tratados com AVANDIA 2 mg e 4 mg, duas vezes ao dia, respectivamente, versus 1,9 kg em pacientes tratados com glibenclamida. Em pacientes tratados com AVANDIA, peptídio-C, insulina, pró-insulina e produtos da divisão de pró-insulina foram significativamente reduzidos de maneira ordenada pela dose, em comparação a um aumento nos pacientes tratados com glibenclamida. Combinação com metformina: Um total de 670 pacientes com diabetes tipo 2 participou de dois estudos de 26 semanas, randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo/ativo, planejados para avaliar a eficácia de AVANDIA em combinação com metformina. AVANDIA, administrado em esquemas posológicos de uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, foi acrescentado ao tratamento de pacientes que eram inadequadamente controlados em uma dose máxima (2,5 gramas/dia) de metformina. Em um estudo, pacientes inadequadamente controlados com 2,5 gramas/dia de metformina (GJ basal média 216 mg/dl e HbA1c basal média 8,8%) foram randomizados para receber AVANDIA 4 mg uma vez ao dia, AVANDIA 8 mg uma vez ao dia ou placebo além de metformina. Uma melhora estatisticamente significativa da GJ e HbA1c foi observada em pacientes tratados com as combinações de metformina e AVANDIA 4 mg uma vez ao dia e AVANDIA 8 mg uma vez ao dia, versus pacientes que continuaram recebendo somente metformina (Tabela 4).

Tabela 4 - Parâmetros glicêmicos em um estudo de combinação de 26 semanas


Metformina AVANDIA AVANDIA
4 mg uma vez 8 mg uma vez
ao dia + metformina ao dia + metformina

N 113 116 110
GJ (mg/dl)
Basal (média) 214 215 220
Alteração
a partir do nível
basal (média) 6 -33 -48
Diferença de placebo
(média ajustada) -40* -53*
Responsivos
(redução ³ 30 mg/dl
a partir do
nível basal) 20% 45% 61%

HbA1c (%)
Basal (média) 8,6 8,9 8,9
Alteração
a partir do nível
basal (média) 0,5 -0,6 -0,8
Diferença de placebo
(média ajustada) -1,0* -1,2*
Responsivos
(redução ³ 0,7%
a partir do
nível basal) 11% 45% 52%


* < 0,0001 em comparação à metformina.


Em um segundo estudo de 26 semanas, pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com 2,5 gramas/dia de metformina, que foram randomizados para receber a combinação de AVANDIA 4 mg duas vezes ao dia e metformina (N = 105) mostraram uma melhora estatisticamente significativa no controle glicêmico, com um efeito médio do tratamento para GJ de -56 mg/dl e um efeito médio do tratamento para HbA1c de -0,8% com metformina separadamente. A combinação de metformina e AVANDIA resultou em níveis mais baixos de GJ e HbA1c do que qualquer dos agentes isoladamente. Pacientes que eram inadequadamente controlados com uma dose máxima (2,5 gramas/dia) de metformina e que passaram para monoterapia com AVANDIA, demonstraram perda de controle glicêmico, conforme evidenciado pelos aumentos da GJ e HbA1c. Neste grupo, aumentos em LDL e VLDL também foram observados. Combinação com sulfoniluréia: Um total de 1.216 pacientes com diabetes tipo 2 participou de três estudos de 26 semanas, randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo/ativo, planejados para avaliar a eficácia e a segurança de AVANDIA em combinação com sulfoniluréia. AVANDIA 2 mg ou 4 mg ao dia foi administrado uma vez ao dia ou em doses divididas duas vezes ao dia a pacientes inadequadamente controlados com sulfoniluréia. Em dois estudos controlados com placebo, pacientes inadequadamente controlados com sulfoniluréia que foram randomizados para receber uma dose única ou doses divididas de AVANDIA 4 mg ao dia e sulfoniluréia, mostraram redução significativa da GJ e HbA1c em comparação aos pacientes que receberam sulfoniluréia e placebo (Tabela 5).

Tabela 5 - Parâmetros glicêmicos em dois estudos de combinação de 26 semanas

Estudo C Sulfoniluréia AVANDIA
(pacientes em monoterapia 2 mg
prévia com sulfoniluréia) 2 vezes ao dia
+sulfoniluréia

N 192 183
GJ (mg/dl)
Basal (média) 207 205
Alteração a partir do nível basal (média) +6 -38
Diferença de placebo (média ajustada) - -44*
Responsivos
(redução ³ 30 mg/dl
a partir do nível basal) 21% 56%

HbA1c (%)
Basal (média) 9,2 9,2
Alteração a partir do nível basal (média) +0,2 -0,9
Diferença de placebo (média ajustada) - -1,0*

Estudo D Sulfoniluréia AVANDIA
(pacientes em monoterapia 4 mg
ou múltiplas terapias prévias) 1 vez ao dia
+ sulfoniluréia
N 115 116
GJ (mg/dl)
Basal (média) 209 214
Alteração a partir do nível basal (média) +23 -25
Diferença de placebo (média ajustada) - -47*
Responsivos
(redução ³ 30 mg/dl
a partir do nível basal) 13% 46%

HbA1c (%)
Basal (média) 8,9 9,1
Alteração a partir do nível basal (média) +0,6 -0,3
Diferença de placebo (média ajustada) - -0,9*

* £ 0,0001 em comparação à sulfoniluréia e ao placebo.


Em um terceiro estudo, incluindo pacientes sob monoterapia ou múltiplas terapias prévias, em pacientes inadequadamente controlados com a dose máxima de glibenclamida (20 mg ao dia), AVANDIA 2 mg duas vezes ao dia e sulfoniluréia reduziram significativamente a GJ (n = 98, alteração média a partir do nível basal de -31 mg/dl) e HbA1c (alteração média a partir do nível basal de -0,5%) em comparação à sulfoniluréia e placebo (n = 99, alteração média a partir do nível basal da GJ de +24 mg/dl e de HbA1c de +0,9%). A combinação de sulfoniluréia e AVANDIA resultou em níveis mais baixos de GJ e HbA1c do que o uso dos agentes separadamente. Pacientes que passaram da dose máxima de glibenclamida para 2 mg duas vezes ao dia de AVANDIA demonstraram perda do controle glicêmico conforme evidenciado pelo aumento na GJ e HbA1c. Combinação com insulina: Em dois estudos randomizados, duplo-cegos, de dose fixa e de 26 semanas de duração, elaborados para avaliação da eficácia e da segurança de AVANDIA em combinação com insulina, os pacientes controlados de modo inadequado com insulina (65 a 76 unidades/dia, variação média basal) foram randomizados ao tratamento com AVANDIA 4 mg e insulina (n = 206) ou placebo e insulina (n = 203). A duração média da doença nestes pacientes foi de 12 a 13 anos. Em comparação à insulina e placebo, doses únicas ou fracionadas de AVANDIA 4 mg ao dia e insulina reduziram de modo significativo os níveis de FPG (redução média de 32 a 40 mg/dl) e de HbA1c (redução média de 0,6% a 0,7%). Aproximadamente 40% de todos os pacientes tratados com AVANDIA reduziram a dose de insulina.

Indicações - AVANDIA é indicado como auxiliar à dieta e aos exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. AVANDIA é indicado como monoterapia. AVANDIA é também indicado para uso em combinação com metformina, sulfoniluréia ou insulina, quando dieta, exercícios e AVANDIA sozinhos ou dieta, exercícios e um dos outros agentes sozinhos não resultam em controle glicêmico adequado. Para pacientes inadequadamente controlados com uma dose máxima de metformina ou sulfoniluréia, AVANDIA deve ser acrescentado, em vez de substituído por metformina ou sulfoniluréia. O controle de diabetes tipo 2 deve incluir controle da dieta. Restrição calórica, perda de peso e exercícios são essenciais para o tratamento apropriado do paciente diabético, porque ajudam a melhorar a sensibilidade à insulina. Isto é importante não apenas no tratamento primário de diabetes tipo 2, mas também na manutenção da eficácia do tratamento medicamentoso. Antes do início do tratamento com AVANDIA, as causas secundárias do controle glicêmico insatisfatório, por exemplo, infecções devem ser investigadas e tratadas.

Contra-indicações - AVANDIA é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à rosiglitazona ou a qualquer de seus componentes.

Precauções e advertências - Gerais: Devido ao seu mecanismo de ação, AVANDIA é ativo somente na presença de insulina. Portanto, AVANDIA não deve ser usado em pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética. Hipoglicemia: Pacientes recebendo AVANDIA em combinação com outros agentes hipoglicêmicos orais podem ficar sob risco de hipoglicemia e, uma redução da dose do agente administrado concomitantemente, pode ser necessária. Ovulação: O tratamento com AVANDIA como com outras tiazolidinedionas pode resultar em ovulação em algumas mulheres na fase anovulatória pré-menopausa. Como conseqüência, essas pacientes podem ter o risco de engravidar aumentado, enquanto estiverem administrando AVANDIA (ver Gravidez, Gravidez categoria C). Portanto, uma contracepção adequada em mulheres na fase pré-menopausa deve ser recomendada. Este possível efeito não foi especificamente investigado em estudos clínicos, portanto, a freqüência dessa ocorrência, não é conhecida. Embora um desequilíbrio hormonal tenha sido observado em estudos pré-clínicos (ver Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade), a importância clínica deste achado não é conhecida. Se disfunção menstrual inesperada ocorrer, os benefícios do tratamento continuado com AVANDIA devem ser reavaliados. Hematológicas: Ao longo de todos os estudos clínicos controlados, reduções na hemoglobina e hematócrito (reduções médias em estudos individuais £ 1,0 g/dl e £ 3,3%, respectivamente) foram observadas para AVANDIA sozinho ou em combinação com outros agentes hipoglicêmicos. As alterações ocorreram principalmente durante os primeiros 3 meses após o início do tratamento com AVANDIA ou após um aumento da dose de AVANDIA. As contagens de glóbulos brancos também diminuíram ligeiramente em pacientes tratados com AVANDIA. As alterações observadas podem estar relacionadas ao volume plasmático aumentado observado no tratamento com AVANDIA e, podem estar relacionadas à dose (ver Anormalidades laboratoriais). Edema: AVANDIA deve ser usado com cautela em pacientes com edema. Em um estudo clínico em voluntários sadios que receberam AVANDIA 8 mg uma vez ao dia por 8 semanas, houve um pequeno aumento estatisticamente significativo no volume plasmático médio em comparação ao placebo. As tiazolidinedionas podem causar retenção líquida, o que pode exacerbar a insuficiência cardíaca congestiva. AVANDIA deverá ser utilizado com cautela em pacientes sob risco de ocorrência de insuficiência cardíaca. Os pacientes deverão ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (ver Insuficiência cardíaca e demais efeitos cardíacos e Informações aos pacientes). Em estudos clínicos controlados de pacientes com diabetes tipo 2, edema leve a moderado foi relatado em pacientes tratados com AVANDIA. Pacientes com edema progressivo têm maior probabilidades de experimentar eventos adversos associados com o edema se tiverem iniciado o tratamento combinado com insulina e AVANDIA (ver Reações adversas). Insuficiência cardíaca e outros efeitos cardíacos: AVANDIA, como outras tiazolidinedionas, isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, poderá causar retenção de fluidos, que poderá exacerbar ou causar insuficiência cardíaca. Os pacientes deverão ser observados quanto aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Em combinação com insulina, as tiazolidinedionas também poderão elevar o risco de ocorrência de outros eventos adversos cardiovasculares. AVANDIA deverá ser descontinuado caso ocorra qualquer deterioração no status cardíaco. Os pacientes que apresentam status cardíaco classes 3 e 4, de acordo com a New York Heart Association (NYHA), não foram investigados durante os estudos clínicos. AVANDIA não é recomendado em pacientes que apresentam status cardíaco NYHA classes 3 e 4. Em três estudos clínicos de 26 semanas de duração em pacientes que apresentavam diabetes tipo 2, 216 receberam 4 mg de AVANDIA e insulina, 322 receberam 8 mg de AVANDIA e insulina e 338 receberam insulina isoladamente. Estes estudos clínicos incluíram pacientes que apresentavam diabetes crônico e prevalência elevada de condições médicas preexistentes, incluindo neuropatia periférica, retinopatia, doença cardíaca isquêmica, doença vascular e insuficiência cardíaca congestiva. Nestes estudos clínicos, foi observada maior incidência de edema, insuficiência cardíaca e demais eventos adversos cardiovasculares nos pacientes tratados com a terapia combinada de AVANDIA e insulina, em comparação à insulina e ao placebo. Os pacientes que apresentaram eventos cardiovasculares eram em média, de mais idade, e apresentavam maior duração do diabetes. Estes eventos cardiovasculares foram observados nas doses diárias de 4 mg e 8 mg de AVANDIA. Nesta população, entretanto, não foi possível determinar fatores específicos de risco que pudessem ser utilizados para identificação de todos os pacientes sob risco de ocorrência de insuficiência cardíaca e demais eventos cardiovasculares tratados com a terapia combinada. Três de 10 pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca durante a terapia combinada na parte duplo-cega dos estudos em dose-fixa não apresentavam evidências anteriores de insuficiência cardíaca congestiva ou condição cardíaca preexistente. Em um estudo duplo-cego em pacientes que apresentavam diabetes tipo 2 e insuficiência renal crônica (112 receberam 4 mg ou 8 mg de AVANDIA e insulina e 108 receberam insulina-controle), não houve diferença nos eventos adversos cardiovasculares com AVANDIA em combinação com insulina, em comparação ao controle de insulina. Os pacientes tratados com a combinação de AVANDIA e insulina deverão ser monitorados quanto aos eventos adversos cardiovasculares. Esta terapia combinada deverá ser descontinuada em pacientes não-responsivos, conforme manifestação de redução nos níveis de HbA1c ou dose de insulina após 4 a 5 meses de terapia, ou que desenvolvem quaisquer eventos adversos significativos (ver Reações adversas). Aumento de peso: O aumento de peso relacionado à dose foi observado com AVANDIA como monoterapia e em combinação com outros agentes hipoglicêmicos (Tabela 6). O mecanismo do aumento de peso não está claro, mas provavelmente envolve uma combinação de retenção de fluidos e acúmulo de gordura. Na fase pós-comercialização, houve raros relatos de aumentos incomuns e rápidos no peso, por vezes superiores ao que é geralmente observado em estudos clínicos. Pacientes que tiveram esses aumentos devem ser avaliados quanto ao possível acúmulo de líquidos e eventos relacionados a volume, incluindo edema excessivo e insuficiência cardíaca congestiva.

Tabela 6 - Alteração do peso (kg) entre o início e final do tratamento com AVANDIA em estudos clínicos

Grupo-controle AVANDIA 4 mg AVANDIA 8 mg
Monoterapia Duração Média Média Média
(25th, 75th (25th, 75th (25th, 75th
percentil) percentil) percentil)

26 semanas Placebo - 0.9 (- 2,8, 0,9) 1,0 (-0,9, 3,6) 3,1 (1,1, 5,8)
52 semanas Sulfoniluréia 2,0 (0, 4,0) 2,0 (-0,6, 4,0) 2,6 (0, 5,3)
Terapia combinada
Sulfoniluréia 26 semanas Sulfoniluréia 0 (-1,3, 1,2) 1,8 (0, 3,1) -
Metformina 26 semanas Metformina -1,4 (-3,2, 0,2) 0,8 (-1,0, 2,6) 2,1 (0, 4,3)
Insulina 26 semanas Insulina 0,9 (-0,5, 2,7) 4,1 (1,4, 6,3) 5,4 (3,4, 7,3)

Efeitos hepáticos: Outra droga da classe das tiazolidinedionas, troglitazona, foi associada a hepatotoxicidade idiossincrática, e casos muito raros de insuficiência hepática, transplantes de fígado e morte foram relatados durante o uso clínico pós-comercialização. Em estudos clínicos controlados pré-aprovação em pacientes com diabetes tipo 2, troglitazona foi mais freqüentemente associada a elevações clinicamente significativas das enzimas hepáticas (ALT > 3x o limite máximo da faixa normal) em comparação ao placebo e casos muito raros de icterícia reversível foram relatados. Em estudos clínicos pré-aprovados em 4.598 pacientes tratados com AVANDIA, abrangendo aproximadamente 3.600 pacientes/anos de exposição, não houve evidências de hepatotoxicidade ou elevação dos níveis de ALT induzidos pela droga. Em estudos controlados pré-aprovados, 0,2% dos pacientes tratados com AVANDIA tiveram elevações em ALT > 3x o limite máximo da faixa normal, em comparação a 0,2% recebendo placebo e 0,5% recebendo comparadores ativos. As elevações em ALT em pacientes tratados com AVANDIA foram reversíveis e não tiveram relação causal clara com o tratamento com AVANDIA. Na experiência pós-comercialização com AVANDIA, foram recebidos relatos de hepatite e de elevações das enzimas hepáticas para três vezes ou mais o limite máximo da faixa normal. Muito raramente, esses relatos envolveram insuficiência hepática com e sem um resultado fatal, embora a causalidade não tenha sido estabelecida. Rosiglitazona está estruturalmente relacionada a troglitazona, uma tiazolidinediona não mais comercializada nos Estados Unidos, que foi associada com hepatotoxicidade idiossincrática e raros casos de insuficiência hepática, transplantes de fígado e morte durante o uso clínico. Uma vez que estão pendentes os resultados de estudos clínicos adicionais de grande porte e longa duração, e dados adicionais de segurança pós-comercialização, recomenda-se que os pacientes tratados com AVANDIA sejam submetidos a monitoramento periódico das enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início do tratamento com AVANDIA em todos os pacientes e posteriormente a intervalos periódicos, a critério do profissional de saúde. O tratamento com AVANDIA não deve ser iniciado em pacientes com níveis basais de enzimas hepáticas elevados (ALT > 2,5x o limite máximo da faixa normal). Os pacientes com enzimas hepáticas levemente elevadas (níveis de ALT £ 2,5x o limite máximo da faixa normal) no início ou durante o tratamento com AVANDIA devem ser avaliados para determinar a causa da elevação das enzimas hepáticas. O início ou a continuação do tratamento com AVANDIA em pacientes com leves elevações das enzimas hepáticas deve prosseguir com cautela e incluir cuidadoso acompanhamento clínico, incluindo monitoramento mais freqüente das enzimas hepáticas, para determinar se as elevações nas enzimas hepáticas retrocedem ou pioram. Se a qualquer tempo os níveis de ALT aumentaram para > 3x o limite máximo da faixa normal em pacientes em tratamento com AVANDIA, os níveis de enzimas hepáticas devem ser reexaminados o mais breve possível. Se os níveis de ALT permanecerem > 3x o limite máximo da faixa normal, o tratamento com AVANDIA deve ser descontinuado. Não há dados disponíveis para avaliar a segurança de AVANDIA em pacientes que experimentam anormalidades hepáticas, disfunção hepática ou icterícia enquanto tratados com troglitazona. AVANDIA não deve ser usado em pacientes que apresentaram icterícia durante o tratamento com troglitazona. Se qualquer paciente desenvolver sintomas sugestivos de disfunção hepática, que podem incluir náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura inexplicáveis, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de manter ou não o paciente em tratamento com AVANDIA deve ser orientada pelo parecer clínico, dependendo de avaliações laboratoriais. Se icterícia for observada, o tratamento medicamentoso deve ser descontinuado.

Testes laboratoriais - Medições periódicas em jejum da glicose sangüínea e HbA1c devem ser feitas para monitorar a resposta terapêutica. O monitoramento das enzimas hepáticas é recomendado antes de iniciar o tratamento com AVANDIA em todos os pacientes, e periodicamente a partir de então (ver Precauções e advertências, Efeitos hepáticos, e Reações adversas, Níveis de transaminase sérica).

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade - Carcinogênese: Um estudo de dois anos em carcinogenicidade foi conduzido em camundongos Charles River CD-1 em doses de 0,4, 1,5 e 6 mg/kg/dia na dieta (sendo a dose mais alta equivalente a aproximadamente 12 vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Ratos Sprague-Dawley receberam por dois anos, através de gavagem oral, doses de 0,05, 0,3 e 2 mg/kg/dia (sendo a dose mais alta equivalente a aproximadamente 10 a 20 vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada para ratos machos e fêmeas, respectivamente). Rosiglitazona não foi carcinogênica em camundongos. Houve um aumento na incidência de hiperplasia adiposa em camundongos em doses ³ 1,5 mg/kg/dia (aproximadamente duas vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Em ratos, houve um aumento significativo na incidência de tumores benignos no tecido adiposo (lipomas) em doses ³ 0,3 mg/kg/dia (aproximadamente duas vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Considera-se que estas alterações proliferativas em ambas as espécies se devem à superestimulação farmacológica persistente do tecido adiposo. Mutagênese: Rosiglitazona não foi mutagênica nem clastogênica nos ensaios bacterianos in vitro para mutação genética, no teste de aberração cromossômica in vitro em linfócitos humanos, no teste em micronúcleos de camundongos in vivo e no ensaio UDS in vivo/in vitro em ratos. Houve um pequeno aumento (cerca de duas vezes) na mutação no ensaio de linfoma de camundongos in vitro na presença de ativação metabólica. Comprometimento da fertilidade: Rosiglitazona não teve efeito sobre o acasalamento ou fertilidade de ratos machos que receberam até 40 mg/kg/dia (aproximadamente 116 vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Rosiglitazona alterou a ciclicidade estrual (2 mg/kg/dia) e reduziu a fertilidade (40 mg/kg/dia) de fêmeas de ratos em associação com níveis plasmáticos mais baixos de progesterona e estradiol (aproximadamente 20 e 200 vezes, respectivamente, a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Tais efeitos não foram observados na dose de 0,2mg/kg/dia (aproximadamente três vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada). Em macacos, rosiglitazona (0,6 e 4,6 mg/kg/dia - aproximadamente 3 e 15 vezes, respectivamente, a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada) diminuiu a elevação de estradiol sérico na fase folicular, com conseqüente redução na oscilação de hormônios luteinizantes, níveis mais baixos de progesterona na fase lútea e amenorréia. O mecanismo para estes efeitos parece ser a inibição direta da esteroidogênese ovariana.

Toxicologia animal - Os pesos dos corações aumentaram em camundongos (3 mg/kg/dia), ratos (5 mg/kg/dia) e cães (2 mg/kg/dia) em tratamento com rosiglitazona (aproximadamente 5, 22 e 2 vezes a AUC humana, respectivamente, na dose humana diária máxima recomendada). A medição morfométrica indicou que houve hipertrofia nos tecidos ventriculares cardíacos, que pode ser causada por um aumento no trabalho cardíaco, como resultado da expansão do volume plasmático.

Gravidez - Gravidez categoria C: Não houve qualquer efeito sobre a implantação ou sobre o embrião com o tratamento com rosiglitazona durante o início da gravidez em fêmeas de rato, mas o tratamento durante a segunda metade da gestação foi associado a morte fetal e a retardamento do crescimento em ratos e coelhos. Teratogenicidade não foi observada em doses até 3 mg/kg em ratos e 100 mg/kg em coelhos (aproximadamente 20 e 75 vezes a AUC humana, respectivamente, na dose humana diária máxima recomendada). Rosiglitazona causou patologia placentária em ratos (3 mg/kg/dia). O tratamento de fêmeas de rato durante a gestação até a lactação reduziu o tamanho das ninhadas, a viabilidade neonatal e o crescimento pós-natal, com retardamento do crescimento, reversível após a puberdade. Para efeitos sobre a placenta, embrião/feto e prole, a dose sem efeito foi 0,2 mg/kg/dia em ratos e 15 mg/kg/dia em coelhos. Estes níveis sem efeito são aproximadamente 4 vezes a AUC humana na dose humana diária máxima recomendada. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. AVANDIA não deve ser usado durante a gravidez, a menos que o benefício potencial justifique o risco potencial para o feto. Uma vez que as informações atuais sugerem fortemente que níveis anormais de glicose sangüínea durante a gravidez estão associados com uma incidência mais alta de anomalias congênitas, bem como morbidade e mortalidade neonatais aumentadas, a maioria dos especialistas recomenda que insulina como monoterapia seja usada durante a gravidez para manter os níveis de glicose no sangue o mais próximo possível do normal. Trabalho de parto e parto: O efeito de rosiglitazona sobre o trabalho de parto e o parto em seres humanos não é conhecido. Mães lactantes: Material relacionado à droga foi detectado no leite de ratas lactantes. Não se sabe se AVANDIA é excretado pelo leite humano. Uma vez que muitas drogas são excretadas pelo leite humano, AVANDIA não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando.

Uso pediátrico - Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de AVANDIA em crianças.

Uso geriátrico - Resultados de uma análise farmacocinética populacional revelaram que a idade não afeta significativamente a farmacocinética de rosiglitazona (ver Populações especiais). Portanto, nenhum ajuste na dose é necessário para os idosos. Em estudos clínicos controlados, nenhuma diferença global na segurança e eficácia foi observada entre pacientes idosos (³ 65 anos) e jovens (< 65 anos).

Interações medicamentosas - Drogas metabolizadas pelo citocromo P-450: Estudos do metabolismo de drogas in vitro sugerem que a rosiglitazona não inibe nenhuma das principais enzimas P-450 em concentrações clinicamente relevantes. Dados in vitro demonstram que rosiglitazona é metabolizada predominantemente por CYP2C8, e em menor proporção por 2C9. Um inibidor de CYP2C8 (como genfibrozil) pode diminuir o metabolismo de rosiglitazona e um indutor de CYP2C8 (como rifampicina) pode aumentar o metabolismo de rosiglitazona. Entretanto, se um inibidor ou indutor de CYP2C8 é iniciado ou interrompido durante tratamento com rosiglitazona, alterações no tratamento do diabetes podem ser necessárias baseadas na resposta clínica. AVANDIA (4 mg, duas vezes ao dia) demonstrou não ter efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de nifedipina e contraceptivos orais (etinilestradiol e noretindrona), que são predominantemente metabolizados por CYP3A4. Glibenclamida: AVANDIA (2 mg, duas vezes ao dia) administrado concomitantemente com glibenclamida (3,75 a 10 mg/dia) por 7 dias não alterou as concentrações plasmáticas médias de glicose em 24 horas no estado de equilíbrio em pacientes diabéticos estabilizados em tratamento com glibenclamida. Metformina: A administração simultânea de AVANDIA (2 mg, duas vezes ao dia) e metformina (500 mg, duas vezes ao dia) em voluntários sadios por 4 dias não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética no estado de equilíbrio de metformina nem de rosiglitazona. Acarbose: A co-administração de acarbose (100 mg, três vezes ao dia) por 7 dias em voluntários sadios não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de uma dose oral única de AVANDIA. Digoxina: A administração oral repetida de AVANDIA (8 mg, uma vez ao dia) por 14 dias não alterou a farmacocinética no estado de equilíbrio de digoxina (0,375 mg, uma vez ao dia) em voluntários sadios. Warfarina: A administração repetida de AVANDIA não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética no estado de equilíbrio dos enantiômeros de warfarina. Etanol: Uma única administração de uma quantidade moderada de álcool não aumentou o risco de hipoglicemia aguda em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com AVANDIA. Ranitidina: O pré-tratamento com ranitidina (150 mg, duas vezes ao dia, por 4 dias) não alterou a farmacocinética nem da dose oral única nem de doses intravenosas de rosiglitazona em voluntários sadios. Estes resultados sugerem que a absorção oral de rosiglitazona não é alterada em condições acompanhadas de aumentos do pH gastrintestinal. Genfibrozil: Administração concomitante de genfibrozil (600 mg, duas vezes ao dia), um inibidor de CYP2C8 e rosiglitazona (4 mg, uma vez ao dia) por 7 dias aumenta em duas vezes a AUC da rosiglitazona, comparativamente com a administração de rosiglitazona em monoterapia (4 mg, uma vez ao dia). Dado o potencial de eventos adversos dose-relacionados, uma diminuição na dose de rosiglitazona pode ser necessária quando genfibrozil é introduzido.

Reações adversas - Em estudos clínicos, aproximadamente 4.600 pacientes com diabetes do tipo 2 foram tratados com AVANDIA; 3.300 pacientes foram tratados por 6 meses ou mais e 2.000 pacientes foram tratados por 12 meses ou mais. Estudos de tratamentos com AVANDIA como monoterapia e combinações orais: a incidência e tipos de eventos adversos relatados em estudos clínicos com AVANDIA como monoterapia são apresentados na Tabela 7.

Tabela 7 - Eventos adversos (³ 5% em qualquer grupo de tratamento) relatados por pacientes em estudos clínicos duplo-cegos com AVANDIA como monoterapia

Termo preferido AVANDIA Placebo Metformina Sulfoniluréias*
Monoterapia N = 601 N = 225 N = 626
N = 2.526
% % % %

Infecção do trato
respiratório superior 9,9 8,7 8,9 7,3
Lesão 7,6 4,3 7,6 6,1
Cefaléia 5,9 5,0 8,9 5,4
Dor lombar 4,0 3,8 4,0 5,0
Hiperglicemia 3,9 5,7 4,4 8,1
Fadiga 3,6 5,0 4,0 1,9
Sinusite 3,2 4,5 5,3 3,0
Diarréia 2,3 3,3 15,6 3,0
Hipoglicemia 0,6 0,2 1,3 5,9

* Inclui pacientes recebendo glibenclamida (N = 514), gliclazida (N = 91) ou glipizida (N = 21).


Houve um pequeno número de pacientes tratados com AVANDIA que tiveram experiências adversas de anemia, edema e hipercolesterolemia. Em geral, estes eventos foram de gravidade leve a moderada e normalmente não exigiram descontinuação do tratamento com AVANDIA. Em estudos duplo-cegos, anemia foi relatada em 1,9% dos pacientes tratados com AVANDIA, em comparação a 0,7% com placebo, 0,6% com sulfoniluréias e 2,2% com metformina. Edema foi relatado em 4,8% dos pacientes tratados com AVANDIA, em comparação a 1,3% com placebo, 1,0% com sulfoniluréias e 2,2% com metformina. Em geral, os tipos de experiências adversas relatadas quando AVANDIA foi usado em combinação com metformina ou sulfoniluréia foram similares àquelas durante monoterapia com AVANDIA. Os relatos de anemia (7,1%) foram em maior número em pacientes tratados com uma combinação de AVANDIA e metformina, em comparação com a monoterapia com AVANDIA ou em combinação com sulfoniluréia. Níveis mais baixos de hemoglobina/hematócrito pré-tratamento em pacientes recrutados nos estudos clínicos de combinação com metformina podem ter contribuído para o índice mais alto de relatos de anemia nestes estudos (ver Anormalidades laboratoriais, Hematológicas). Em estudos duplo-cegos em dose-fixa com 26 semanas de duração, edema foi relatado com mais freqüência nos estudos de tratamento combinado com AVANDIA e insulina (insulina: 5,4%; AVANDIA em combinação com insulina: 14,7%). Relatos de um novo início ou de exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva ocorreram em taxas de 1% para insulina como monoterapia e 2% (4 mg) e 3% (8 mg) para insulina em combinação com AVANDIA. Em recentes experiências pós-comercialização com AVANDIA, foram relatados eventos adversos potencialmente relacionados ao volume de expansão (p. ex.: insuficiência cardíaca congestiva e edema pulmonar). A hipoglicemia foi o evento adverso relatado com maior freqüência nos estudos clínicos com insulina em dose fixa, embora poucos pacientes tenham deixado o estudo devido a hipoglicemia (4 de 408 para AVANDIA e insulina e 1 de 203 para a insulina isoladamente). As taxas de hipoglicemia, confirmada por concentração sérica capilar de glicose £ 50 mg/dl, foram de 6% para a insulina isoladamente e de 12% (4 mg) e 14% (8 mg) para a insulina em combinação com AVANDIA. Em recente experiência pós-comercialização com AVANDIA, angioedema e urticária foram relatados raramente.

Anormalidades laboratoriais - Hematológicas: Reduções em hemoglobina e hematócrito médios ocorreram de maneira relacionada à dose em pacientes tratados com AVANDIA (reduções médias em estudos individuais até 1,0 g/dl em hemoglobina e até 3,3% em hematócrito). O período de tempo e a magnitude das reduções foram similares em pacientes tratados com uma combinação de AVANDIA e outros agentes hipoglicemiantes ou monoterapia com AVANDIA. Os níveis pré-tratamento de hemoglobina e hematócrito foram mais baixos em pacientes em estudos de combinação com metformina e podem ter contribuído para o índice mais alto de relatos de anemia. As contagens de glóbulos brancos também diminuíram ligeiramente em pacientes tratados com AVANDIA. Reduções nos parâmetros hematológicos podem estar relacionadas ao aumento no volume plasmático observado no tratamento com AVANDIA. Lipídios: Alterações nos lipídios séricos foram observadas após tratamento com AVANDIA (ver Farmacodinâmica e efeitos clínicos). Níveis de transaminases séricas: Em estudos clínicos em 4.598 pacientes tratados com AVANDIA, compreendendo aproximadamente 3.600 pacientes/anos de exposição, não houve evidências de hepatotoxicidade ou níveis elevados de ALT induzidos pela droga. Em estudos controlados, 0,2% dos pacientes tratados com AVANDIA teve elevações reversíveis em ALT > 3 vezes o limite máximo da faixa normal, em comparação a 0,2% com placebo, e 0,5% com comparadores ativos. Hiperbilirrubinemia foi observada em 0,3% dos pacientes tratados com AVANDIA, em comparação a 0,9% dos pacientes tratados com placebo e 1% em pacientes tratados com comparadores ativos. No programa clínico, incluindo a experiência de longo prazo em esquema aberto, a taxa de aumento da exposição de ALT por 100 pacientes/anos para > 3x o limite máximo da faixa normal foi de 0,35 para pacientes tratados com AVANDIA, de 0,59 para pacientes tratados com placebo e de 0,78 para pacientes tratados com comparadores ativos. Em estudos clínicos pré-aprovação, não houve casos de reações medicamentosas idiossincráticas levando a insuficiência hepática (ver Precauções e advertências, Efeitos hepáticos). Na experiência de pós-comercialização com AVANDIA, foram recebidos relatos de elevações dos níveis de enzimas hepáticas de três ou mais vezes o limite superior normal e de hepatite (ver Precauções e advertências, Gerais e Efeitos hepáticos).

Posologia e administração - O controle do tratamento antidiabético deve ser individualizado. AVANDIA pode ser administrado na dose inicial diária de 4 mg na forma de dose única ou fracionada e administrada pela manhã e à noite. Para pacientes que respondem inadequadamente após 8 a 12 semanas de tratamento, conforme determinado pela redução da GJ, a dose pode ser aumentada para 8 mg ao dia, na forma de monoterapia ou em combinação com metformina. As reduções nos parâmetros glicêmicos por dose e esquema estão descritas em Estudos clínicos. AVANDIA pode ser administrado com ou sem alimentação. Monoterapia: A dose inicial usual de AVANDIA é de 4 mg, administrados como dose única diária ou em doses fracionadas, duas vezes ao dia. Em estudos clínicos, o esquema de 4 mg duas vezes ao dia resultou na maior redução da GJ e HbA1c. Terapia combinada: Quando AVANDIA é acrescentado a um tratamento existente, a dose usual de metformina, insulina ou sulfoniluréia pode ser mantida até o início do tratamento com AVANDIA. Metformina: A dose inicial usual de AVANDIA, em combinação com metformina é de 4 mg, administrada como dose única diária ou em doses fracionadas, duas vezes ao dia. É improvável que a dose de metformina venha a requerer um ajuste devido a hipoglicemia durante tratamento combinado com AVANDIA. Sulfoniluréia: Quando usado em combinação com sulfoniluréia, a dose recomendada de AVANDIA é de 4 mg, administrados como dose única diária ou em doses fracionadas, duas vezes ao dia. Se os pacientes relatarem hipoglicemia, a dose de sulfoniluréia deve ser reduzida. Insulina: Para os pacientes estabilizados com insulina, a dose de insulina deverá ser mantida após o início da terapia com AVANDIA. AVANDIA deverá ser administrado na dose de 4 mg ao dia. As doses de AVANDIA de mais de 4 mg ao dia em combinação com insulina não são indicadas atualmente. Recomenda-se que a dose de insulina seja reduzida em 10% a 25% caso o paciente relate hipoglicemia ou caso as concentrações de GJ sejam reduzidas para menos de 100 mg/dl. Os ajustes adicionais deverão ser individualizados com base na resposta de redução da glicose. Dose máxima recomendada: A dose de AVANDIA não deve exceder 8 mg ao dia, como dose única ou fracionada, duas vezes ao dia. A dose de 8 mg diários mostrou ser segura e eficaz nos estudos clínicos como monoterapia e em combinação com metformina. Doses de AVANDIA maiores que 4 mg ao dia em combinação com sulfoniluréia não foram estudadas em estudos clínicos adequados e bem controlados. Doses de AVANDIA de mais de 4 mg ao dia em combinação com insulina não são indicadas atualmente. AVANDIA pode ser administrado com ou sem alimentação. Nenhum ajuste da dose é necessário para idosos. Nenhum ajuste de dose é necessário quando AVANDIA é usado como monoterapia em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a metformina é contra-indicada nestes pacientes, a administração concomitante de metformina e AVANDIA também é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal. O tratamento com AVANDIA não deve ser iniciado se o paciente apresentar evidências clínicas de doença hepática ativa ou níveis aumentados de transaminase sérica (ALT > 2,5 vezes o limite máximo da faixa normal no início do tratamento) (ver Precauções e advertências, Efeitos hepáticos, e Populações especiais, Insuficiência hepática). O acompanhamento das enzimas hepáticas é recomendado em todos os pacientes antes do início do tratamento com AVANDIA e periodicamente a partir de então (ver Precauções e advertências, Efeitos hepáticos). Não há dados sobre o uso de AVANDIA em pacientes menores de 18 anos de idade; portanto, o uso de AVANDIA em pacientes pediátricos não é recomendado.

Superdosagem - São limitados os dados disponíveis com relação a superdosagem em seres humanos. Em estudos clínicos em voluntários, AVANDIA foi administrado em doses orais únicas de até 20 mg e foi bem tolerado. No caso de uma superdosagem, o tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado conforme exigido pelo estado clínico do paciente.

Venda Sob Prescrição Médica.

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GLAXOSMITHKLINE Brasil Ltda.

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Farmagora - www.farmagora.com.br
Farmadelivery - www.farmadelivery.com.br
Netfarma - www.netfarma.com.br
Ultrafarma - www.ultrafarma.com.br
Drogaria Minas Brasil - www.drogariaminasbrasil.com.br
Onofre - www.onofre.com.br

Informamos que esta se destina unicamente para consultas e que o uso de medicamentos sem orientação adequada pode trazer riscos a saúde. O ClinicaBR recomenda a todos os pacientes a procurarem sempre uma orientação médica.

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