AclastaTM bula medicamento - ClinicaBR


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Bula Medicamento - AclastaTM


AclastaTM

Ácido zoledrônico

Via intravenosa

Uso adulto


Forma farmacêutica, via de administração e apresentações - Solução para infusão intravenosa 5 mg/100 ml acondicionada em frascos plásticos, pronta para uso. Embalagem contendo 1 frasco de 100 ml. Embalagem múltipla de 3 ou 6 embalagens contendo 1 frasco de 100 ml em cada.

Composição - Cada frasco com 100 ml de solução contém 5 mg de ácido zoledrônico (anidro), correspondente a 5,330 mg de ácido zoledrônico monoidratado. Veículo: Manitol, citrato de sódio e água para injeção.

Informações ao paciente - Como este medicamento funciona? Doença de Paget do osso: É normal que o tecido ósseo antigo seja reabsorvido e substituído por um novo tecido. Este processo é chamado de remodelação. Na doença de Paget, o tecido ósseo é reabsorvido em excesso e o novo tecido cresce muito rapidamente e de maneira desordenada, sendo mais fraco do que o tecido normal. Se a doença de Paget não for tratada, os ossos podem tornar-se deformados, doloridos e podem quebrar. ACLASTA age normalizando o processo de remodelação e devolvendo resistência ao osso. Por que este medicamento foi indicado? ACLASTA pertence a uma classe de medicamentos denominada bisfosfonatos e é utilizado para o tratamento da doença óssea de Paget. Quando não devo usar este medicamento? Siga cuidadosamente todas as instruções dadas pelo seu médico. Não use ACLASTA nos seguintes casos: se você é alérgico (hipersensível) ao ácido zoledrônico, outros bisfosfonatos ou a qualquer um dos componentes de ACLASTA; se você tem hipocalcemia (quando os níveis de cálcio em seu sangue estão baixos); se você estiver grávida ou planeja engravidar; se você estiver amamentando. Antes de usar ACLASTA: Informe ao seu médico se você têm ou teve algum problema nos rins. Idosos: ACLASTA pode ser usado por pacientes com idade igual ou acima de 65 anos. Se você tem mais de 65 anos, receberá a mesma dose de adultos. Crianças e adolescentes: ACLASTA não é recomendado para pessoas com menos de 18 anos de idade. O uso de ACLASTA em crianças e adolescentes não foi estudado. Gravidez: Você não deve usar ACLASTA se estiver grávida ou planeja engravidar. Consulte o seu médico, antes de tomar qualquer medicação. Amamentação: Você não deve usar ACLASTA se estiver amamentando. Peça orientação do seu médico. Dirigir e operar máquinas: Não há efeitos conhecidos de ACLASTA na habilidade de dirigir e operar máquinas. Tomando outros medicamentos com ACLASTA: Informe ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento inclusive os que você comprou sem receita. É muito importante seu médico saber se você está tomando algum medicamento que possa ser prejudicial para os rins. ACLASTA não deve ser utilizado durante a amamentação. Consulte o seu médico antes de usar este medicamento. Este produto pertence a categoria de risco C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. ACLASTA não é recomendado para pessoas com menos de 18 anos de idade. Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Como devo usar este medicamento? ACLASTA é uma solução para infusão estéril, límpida e sem cor (incolor). Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Assegure-se de que tomou líquido suficiente antes do tratamento com ACLASTA de acordo com a orientação do seu médico. Isto é muito importante, pois irá ajudá-lo a se prevenir de uma desidratação. A dose usual de ACLASTA é de 5 mg, que será administrado por meio de uma única infusão na veia pelo seu médico ou enfermeiro. A infusão levará pelo menos 15 minutos. Uma vez que ACLASTA tem longa duração, você pode não precisar de outra dose de ACLASTA durante um ano ou mais. Seu médico irá informá-lo corretamente sobre o tempo de duração do seu tratamento com ACLASTA. Seu médico pode aconselhá-lo a tomar suplementos de cálcio e vitamina D durante pelo menos os primeiros 10 dias após a administração de ACLASTA. É importante que você siga este conselho cuidadosamente, para reduzir o risco de níveis muito baixos de cálcio (hipocalcemia) no período após a infusão. Antes de usar ACLASTA avise o seu médico se você tem ou teve problemas no rim. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Quais os males que este medicamento pode causar? Como todos os medicamentos, ACLASTA possui efeitos colaterais. Na maioria dos casos, nenhum tratamento específico é necessário. Efeitos colaterais comuns - provavelmente afetarão entre 1 e 10 pacientes a cada 100 - são febre e calafrios, cansaço, fraqueza, dor de cabeça, respiração ofegante, diarréia, indigestão, náusea e dor nos músculos, ossos ou articulações (juntas). Sintomas devido ao baixo nível de cálcio no sangue, como dormência ou sensação de formigamento, especialmente na área ao redor da boca, ou espasmos musculares. Podem ocorrer reações de pele, como vermelhidão, inchaço e/ou dor no local de infusão. Os bisfosfonatos (grupo de substância que ACLASTA pertence) podem causar inchaço, vermelhidão, dor e coceira nos olhos ou sensibilidade do olho à luz. Dor persistente e/ou não-cicatrização de feridas da boca e da mandíbula foram relatados primariamente em pacientes tratados com bisfosfonatos para outras doenças. Caso você apresente esses sintomas informe ao seu médico ou dentista. Se você notar qualquer efeito colateral que não tenha sido mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico. Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe o seu médico. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? Se for administrada acidentalmente uma grande quantidade deste medicamento, o paciente deve ser observado e receber um tratamento de suporte adequado. Onde e como devo guardar este medicamento? O medicamento fechado deve ser armazenado a temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Depois de aberto, deve ser usado imediatamente para evitar contaminação microbiana. Se a solução não for usada imediatamente, a sua armazenagem deve ser em refrigerador entre 2°C a 8°C, por até 24 horas. Antes de reutilizá-la, a solução deve estar à temperatura ambiente. Neste caso, o tempo e as condições em que este frasco permanecer armazenado é de responsabilidade do usuário. Não utilize ACLASTA após a data de vencimento no cartucho. Este medicamento, depois de aberto, somente poderá ser consumido em até 24 horas.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Não use remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

Características farmacológicas - Propriedades farmacodinâmicas: Grupo farmacoterapêutico: Bisfosfonato (Código ATC: M05B A08). O ácido zoledrônico pertence à classe de bisfosfonato contendo nitrogênio e atua especificamente nos ossos. Trata-se de um inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso tem como base sua alta afinidade pelo osso mineralizado. O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é rapidamente distribuído no osso e, assim como outros bisfosfonatos, se acumula preferencialmente nos locais de reabsorção óssea. O principal alvo molecular do ácido zoledrônico no osteoclasto é a enzima farnesil pirofosfato sintase, porém, isso não exclui outros mecanismos. Em estudos em longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibiu a reabsorção óssea sem afetar de forma adversa a formação óssea, mineralização ou as propriedades mecânicas do osso. Os dados histomorfométricos de experimentos em longo prazo em ratos e macacos demonstrou a resposta típica do osso a um agente anti-reabsorção com uma redução dose-dependente na atividade osteoclástica e a freqüência da ativação de novos locais de remodelação nos ossos trabeculares e os canais de Havers. A remodelação óssea contínua foi observada nas amostras de ossos de todos os animais tratados com doses clinicamente relevantes de ácido zoledrônico. Não houve evidência de um defeito na mineralização, nenhum acúmulo aberrante de osteóide e nenhum osso entrelaçado nos animais tratados. Farmacocinética: Infusões únicas ou múltiplas de 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico em 64 pacientes produziram os seguintes dados farmacocinéticos, os quais se acredita serem independentes da dose. Após o início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas da substância ativa aumentaram rapidamente, atingindo seu pico ao final do período de infusão, seguido de um rápido declínio a < 10% do pico após 4 horas e < 1% do pico após 24 horas, com um período subseqüente prolongado de concentrações muito baixas não excedendo 0,1% dos níveis de pico. O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado através de um processo trifásico: desaparecimento rápido bifásico da circulação sistêmica com meias-vidas de t1/2a de 0,24 e t1/2b de 1,87 hora, seguido por uma longa fase de eliminação com uma meia-vida de eliminação terminal de t1/2g de 146 horas. Não houve acúmulo de substância ativa no plasma após doses múltiplas administradas a cada 28 dias. O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado de forma inalterada através dos rins. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada são recuperados na urina, enquanto que o restante é principalmente ligado ao tecido ósseo. A partir do tecido ósseo é eliminado de forma muito lenta para a circulação sistêmica e eliminado através dos rins. A depuração (clearance) total do corpo é de 5,04 ± 2,5 l/h, independente da dose, e de forma não afetada pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. A variação inter e intrapaciente para a depuração (clearance) no plasma do ácido zoledrônico demonstrou ser de 36% e 34%, respectivamente. O aumento no tempo de infusão de 5 para 15 minutos causou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, porém não teve efeito na área sob a concentração no plasma versus a curva de tempo. Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi conduzido com o ácido zoledrônico. Uma vez que o ácido zoledrônico não é metabolizado em humanos e descobriu-se que a substância possui pouca ou nenhuma capacidade como atuante direto e/ou inibidora dependente de metabolismo irreversível das enzimas P-450, é improvável que o ácido zoledrônico reduza a depuração (clearance) metabólica de substâncias que são metabolizadas através dos sistemas de enzimas do citocromo P-450. O ácido zoledrônico não é altamente ligado às proteínas plasmáticas (ligação de cerca de 56%) e a ligação é independente da concentração. Portanto, as interações resultantes do deslocamento de fármacos altamente ligáveis às proteínas são improváveis. Populações especiais: A depuração (clearance) renal do ácido zoledrônico foi correlacionada à depuração (clearance) de creatinina, a depuração (clearance) renal representando 75 ± 33% da depuração (clearance) de creatinina, demonstrou uma média de 84 ± 29 ml/min (faixa de 22 a 143 ml/min) nos 64 pacientes estudados. Pequenos aumentos observados na AUC(0-24 h) de aproximadamente de 30% a 40% na insuficiência renal de leve a moderada, comparada a um paciente com função renal normal, e a falta de acúmulo do fármaco com doses múltiplas independente da função renal, sugeriu que os ajustes de doses do ácido zoledrônico na insuficiência renal leve (Clcr = 50 a 80 ml/min) e moderada (Clcr = 30 a 50 ml/min) não são necessários. Uma vez que apenas dados limitados quanto a insuficiência renal grave (depuração (clearance) de creatinina < 30 ml/min) se encontram disponíveis, nenhuma recomendação de dose é possível para essa população.

Dados de segurança pré-clínica - Toxicidade aguda: A dose intravenosa única não-letal mais alta foi de 10 mg/kg de peso corpóreo em camundongos e 0,6 mg/kg em ratos. Em estudos de infusão de dose única em cães, 1,0 mg/kg (6 vezes a exposição recomendada em humanos) administrada durante 15 minutos foi bem tolerada sem efeitos renais. Toxicidade crônica e subcrônica: Nos estudos de administração parenteral em bolus, o ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado subcutaneamente em ratos e intravenosamente em cães em todas as doses de até 0,02 mg/kg diariamente durante 4 semanas. Administração de 0,001 mg/kg/dia subcutaneamente em ratos e 0,005 mg/kg intravenosamente uma vez a cada 2 a 3 dias em cães durante até 52 semanas, também foram bem toleradas. Em estudos de infusão intravenosa, a tolerância renal ocorreu em ratos em doses de até 0,6 mg/kg administradas como seis infusões em intervalos de 3 dias (6 vezes a dose clínica), enquanto cinco infusões de 0,25 mg/kg administradas em intervalos de 2 a 3 semanas (7 vezes a dose clínica) foram bem toleradas em cães. Administração repetida de longo prazo em exposições cumulativas, excedendo suficientemente o máximo intencionado para a exposição humana, produziu efeitos toxicológicos em outros órgãos, incluindo o trato gastrintestinal e fígado e o local da administração intravenosa. A relevância clínica desses achados é desconhecida. O achado mais freqüente nos estudos de dose repetida compreendeu aumento da camada esponjosa na metáfise de ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, um achado que reflete a atividade anti-reabsorção farmacológica do composto. Toxicidade na reprodução: Estudos teratogênicos foram realizados em duas espécies, ambas com administração subcutânea. Foi observada teratogênicidade em ratos em doses ³ 0,2 mg/kg manifestada por malformações externas, viscerais e esqueléticas. Nenhum efeito teratológico ou no embrião/feto foi observado em coelhos, embora a toxicidade materna tenha sido observada em 0,1 mg/kg em razão da diminuição nos níveis de cálcio sérico. Potencial mutagênico e carcinogênico: O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados; tampouco os testes de carcinogenicidade forneceram evidências de potencial carcinogênico.

Resultados de eficácia - Doença óssea de Paget: ACLASTA foi estudado em homens e mulheres com doença óssea de Paget, em grau moderado a grave, confirmada (nível de fosfatase alcalina sérica pelo menos duas vezes acima do limite superior da faixa normal de referência, específica à idade no período de inclusão no estudo). O diagnóstico foi confirmado por evidência radiográfica. A eficácia de uma infusão de 5 mg de ácido zoledrônico versus doses orais diárias de 30 mg de risedronato durante 2 meses foi demonstrada em estudos comparativos bem controlados de 6 meses. A resposta terapêutica foi definida tanto como a normalização da fosfatase alcalina sérica (FAS) ou uma redução de pelo menos 75% do baseline no excesso total de FAS ao final de 6 meses. O excesso de FAS foi definido como a diferença entre o nível medido e o ponto central da faixa normal. Em ambos estudos, o ácido zoledrônico demonstrou uma resposta terapêutica superior e mais rápida em comparação ao risedronato e fez com que mais pacientes retornassem a normalização do turnover ósseo, conforme evidenciado pelos marcadores bioquímicos da formação (FAS, propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e da reabsorção (CTx 1 sérico [C-telopeptídeos de ligação cruzada de colágeno tipo I] e alfa-CTx na urina). Aos 6 meses, os dados combinados de ambos estudos demonstraram que 96,0% (169/176) dos pacientes tratados com ácido zoledrônico atingiram a resposta terapêutica em comparação aos 74,3% (127/171) de pacientes tratados com risedronato. Além disso, aos 6 meses, 88,6% (156/176) dos pacientes tratados com ácido zoledrônico atingiram a normalização dos níveis de FAS em comparação aos 57% (99/171) dos pacientes tratados com risedronato (p < 0,0001) (ver Figura 1).

Figura 1 - Resposta terapêutica/normalização do FAS durante período

FIGURA

O tratamento com ácido zoledrônico resulta numa resposta de tratamento mais rápida do que o tratamento com risedronato (ver Figura 1). O tempo médio para a resposta terapêutica foi significativamente mais rápida (64 dias) para o ácido zoledrônico em comparação aos pacientes tratados com risedronato (89 dias) (ver Tabela 1).

Tabela 1 - Período para primeira resposta terapêutica (pacientes com intenção de tratar)

Tratamento N Número de Dias médios p-valor(1)
eventos

Ácido zoledrônico 182 169 62,8 (64) < 0,0001
Risedronato 175 131 106,6 (89) -

Uma resposta terapêutica é definida tanto como a normalização de FAS ou uma redução de ³ 75% do baseline no excesso de FAS.
N é o número de pacientes.
(1) O p-valor é calculado a partir do teste de Wald do modelo de regressão de perigos proporcionais de Cox.


A resposta terapêutica ao ácido zoledrônico foi similar entre todos os grupos demográficos e entre os grupos classificados de acordo com a gravidade da doença (sexo, idade, uso anterior de bisfosfonatos e gravidade da doença). Aos 6 meses, a porcentagem de pacientes tratados com ácido zoledrônico que atingiram resposta terapêutica foi de 96,7% e 95,3%, respectivamente, em cada um dos subgrupos de gravidade de doença no baseline (baseline FAS basal < 3 x LSN, ³ 3 x LSN) em comparação aos 74,7% e 73,6%, respectivamente, para os mesmos subgrupos de gravidade de doença de pacientes tratados com risedronato (ver Tabela 2). Em pacientes que receberam tratamento prévio com bisfosfonatos orais, uma resposta terapêutica significativamente maior foi observada com o ácido zoledrônico (96,4%) em relação ao risedronato (55,0%). Em pacientes que não tiveram tratamento prévio, uma resposta terapêutica maior também foi observada com o ácido zoledrônico (97,6%) em relação ao risedronato (85,5%). Além disso, o ácido zoledrônico, assim como o risedronato, demonstrou uma melhora significativa na gravidade da dor e na interferência da dor em 6 meses em relação ao baseline (ver Tabela 2).

Tabela 2 - Proporção de pacientes que atingiram resposta terapêutica aos 6 meses por fatores de doença

Subgrupo Ácido zoledrônico Risedronato p-valor(1) para
n/N (proporção) n/N (proporção) diferença do
tratamento

FAS basal
< 3 x LSN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001
³ 3 x LSN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001
Última terapia de Paget
Bisfosfonato oral 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001
Bisfosfonato IV 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590
Clodronato 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) NA
Outras 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733
Nenhuma terapia anterior 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075
Dor sintomática na triagem
Não 60/60 (1,00) 54/66 (0,82) 0,0006
Sim 109/116 (0,94) 73/105 (0,70) < 0,0001

FAS = fosfatase alcalina sérica.
LSN = Limite superior da normalidade.


Uma resposta terapêutica é definida como a normalização da FAS ou uma redução de ³ 75% no excesso de FAS em relação ao basal. N = número de pacientes com medida no baseline e pelo menos uma medição de FAS pós-baseline. n = número de pacientes com resposta terapêutica na visita. Os pacientes que foram classificados como responsivos ao final do estudo central de 6 meses foram elegíveis para participarem de um período de extensão de acompanhamento. Os dados do acompanhamento por até 18 meses em pacientes após o final do estudo central demonstrou que 112/113 pacientes tratados com ácido zoledrônico mantiveram sua resposta terapêutica em comparação aos 61/82 dos pacientes tratados com risedronato que mantiveram uma resposta terapêutica (ver Figura 2).

Figura 2 - Porcentagem média na fosfatase alcalina sérica por visita

FIGURA

(1) Inclui os pacientes que tiveram valores de FAS no baseline e o ponto de tempo indicado.
(2) Inclui os pacientes que alcançaram a definição de resposta terapêutica no dia 182 e teve um valor de FAS no ponto de tempo indicado.


A histologia óssea foi avaliada em 7 pacientes com a doença de Paget, 6 meses após o tratamento com 5 mg de ácido zoledrônico. Os resultados de biópsia óssea demonstraram ossos de qualidade normal sem evidência de remodelagem óssea danificada e sem evidência de defeito de mineralização. Esses resultados foram compatíveis com a evidência de marcador bioquímico de normalização do turnover ósseo. Estudos de segurança óssea: Investigou-se a resposta de dose e a duração da ação de uma única injeção intravenosa de ácido zoledrônico (0,8-500 microgramas/kg) em ratas adultas ovariectomizadas por 8 meses após administração, o que corresponde a aproximadamente de 8 ciclos de remodelação durante 2,7 anos em humanos. Uma dose única de ácido zoledrônico protegeu contra perda óssea induzida pela ovariectomia; tanto a magnitude quanto a duração do efeito foram dependentes da dose. As duas doses mais altas de 100 e 500 microgramas/kg aumentaram significativamente a densidade mineral óssea total, volume ósseo trabecular, número e densidade de conectividades trabeculares a níveis acima daqueles dos controles simulados operados. Doses menores produziram um efeito menos prolongado e mais fraco. Testes mecânicos no término do estudo demonstraram um aumento dependente da dose na resistência óssea em valores acima daqueles dos controles simulados operados na dose mais alta. As análises histomorfométricas e medições de níveis de osteocalcina plasmática confirmaram que a formação óssea estava presente em 32 semanas pós-injeção mesmo na dose mais alta de 500 microgramas/kg. Essa dose em ratos é aproximadamente 3,4 vezes maior do que a dose de 5 mg administrada em pacientes de 50 kg. Resultados similares demonstrando uma melhora dependente da dose na massa e resistência óssea foram obtidos, quando injeções subcutâneas semanais de ácido zoledrônico foram administradas em ratas ovariectomizadas (0,3 a 7,5 microgramas/kg durante 52 semanas) e macacas ovariectomizadas (0,5 a 12,5 microgramas/kg durante 69 semanas). No geral, os resultados forneceram evidência pré-clínica para a eficácia e segurança óssea do ácido zoledrônico e doses clinicamente relevantes. Além disso, dois estudos foram realizados em ratas ovariectomizadas (OVX) (tratamento de 12 meses com 0,3, 1,5 e 7,5 microgramas/kg) e macacas rhesus OVX (tratamento de 16 meses com 0,5, 2,5 e 12,5 microgramas/kg), usando injeções subcutâneas uma vez por semana. O tratamento com ácido zoledrônico dose-dependente preveniu todas as alterações induzidas por OVX na densidade mineral óssea, mecânica óssea e marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo no soro e na urina. Muitas vezes a eficácia plena foi atingida com a dose intermediária, enquanto a dose menor teve pouco ou nenhum efeito. O tratamento medicamentoso foi bem tolerado e não houve eventos adversos clinicamente significativos em ambas espécies. As análises histomorfométricas dinâmicas e estáticas dos ossos em ambos experimentos indicaram que o ácido zoledrônico dose-dependente preveniu as alterações induzidas pela OVX tanto no osso trabecular como nos canais de Havers. Além disso, não houve indicação de qualquer anomalia no tecido ósseo ou da medula, nenhuma evidência de defeito de mineralização, nenhum acúmulo de osteóide e nenhum osso entrelaçado. Salvo por sua alta potência anti-reabsorção, o efeito do ácido zoledrônico no osso foi qualitativamente similar àquele atribuído aos outros bisfosfonatos. Esses resultados demonstram segurança óssea em espécies de roedores de laboratório e primatas humanos com um regime de administração mais freqüente e uma dose anual total 5 a 8 vezes maior (com base na dose de 5 mg em humanos) do que nas doses planejadas para uma vez ao ano em humanos.

Indicações - ACLASTA é indicado para o tratamento da doença óssea de Paget.

Contra-indicações - ACLASTA é contra-indicado em casos de hipersensibilidade ao ácido zoledrônico ou a qualquer um dos excipientes do produto ou a qualquer bisfosfonato; hipocalcemia (ver Advertências e precauções); gravidez e lactação (ver Gravidez e lactação, em Grupos de risco).

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto - Precauções especiais para o armazenamento: Os frascos não abertos não requerem nenhuma condição especial de armazenamento. Após aberto, a solução é química e fisicamente estável por até 24 horas a 2°C a 8°C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Caso não seja usado imediatamente, o tempo e as condições em que este frasco permanecer armazenado é de responsabilidade do usuário e normalmente não deve ser mais que 24 horas a 2°C a 8°C. Instruções para uso e administração: ACLASTA não deve ser misturado ou administrado intravenosamente com qualquer outra medicação. Deve ser administrado através de uma via de infusão em uma taxa constante de infusão. Se refrigerado, permita que a solução refrigerada atinja temperatura ambiente antes da administração. Técnicas assépticas devem ser seguidas durante o preparo da infusão. Incompatibilidades: ACLASTA, solução para injeções, não deve entrar em contato com qualquer solução contendo cálcio. Não utilize ACLASTA após a data de vencimento no cartucho. Mantenha o produto fora do alcance e vista das crianças.

Posologia - A dose recomendada é de 5 mg de ácido zoledrônico (anidro) em solução aquosa de 100 ml, administrada intravenosamente por meio de uma via de infusão, com taxa de infusão constante. O tempo de infusão não deve ser menor do que 15 minutos. Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de ACLASTA. Isso é especialmente importante para pacientes recebendo terapia diurética. O turnover ósseo elevado é uma característica da doença óssea de Paget. É altamente recomendado que os pacientes com doença de Paget recebam a complementação da dose diária recomendada de cálcio e vitamina D. Isso deve ser garantido durante os 10 dias iniciais após a administração de ACLASTA. Retratamento da doença de Paget: Após o tratamento da doença de Paget com ACLASTA, observa-se um período de remissão prolongado. No momento, dados específicos de retratamento não estão disponíveis. Entretanto, um retratamento com ACLASTA pode ser considerado nos seguintes casos: pacientes recidivados, com base nos aumentos da fosfatase alcalina sérica; pacientes que não obtiveram uma normalização da fosfatase alcalina sérica; pacientes com sintomas após 12 meses da dose inicial, conforme ditado pelas práticas médicas. Pacientes com insuficiência renal: Não se recomenda o uso de ACLASTA em pacientes com depuração (clearance) de creatinina < 30 ml/min, em razão da falta de experiência clínica adequada nessa população. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com depuração (clearance) de creatinina ³ 30 ml/min. Pacientes com insuficiência hepática: Nenhum ajuste de dose é necessário (ver Farmacocinética). Idosos (³ 65 anos): Nenhum ajuste de dose é necessário uma vez que a biodisponibilidade, distribuição e eliminação foram similares em pacientes idosos e mais jovens. Crianças e adolescentes: ACLASTA não foi testado em crianças e adolescentes e, portanto, não deve ser usado nesses grupos etários.

Advertências e precauções - A dose de 5 mg de ácido zoledrônico deve ser administrada durante pelo menos 15 minutos. ACLASTA não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (depuração (clearance) de creatinina < 30 ml/min) em razão da falta de experiência clínica adequada nessa população. Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de ACLASTA. Isso é especialmente importante para os pacientes recebendo terapia diurética. Hipocalcemia preexistente deve ser tratada por administração adequada de cálcio e vitamina D antes do início da terapia com ACLASTA (ver Contra-indicações). Outros distúrbios de metabolismo mineral também devem ser eficazmente tratados. O turnover ósseo elevado é uma característica da doença óssea de Paget. É altamente recomendado que os pacientes com doença de Paget recebam complementação da dose diária recomendada de cálcio e vitamina D. Isso deve ser garantido durante os 10 dias iniciais após a administração de ACLASTA. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas de hipocalcemia. Os médicos devem considerar o monitoramento clínico para pacientes de risco. Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas: Não existem dados que sugerem que ACLASTA afete a capacidade de conduzir e usar máquinas.

Grupos de risco - Gravidez e lactação: Uso na gravidez e lactação: Não existem dados sobre o uso de ácido zoledrônico em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram efeitos toxicológicos reprodutivos (ver Dados de segurança pré-clínica). O risco potencial para humanos é desconhecido. ACLASTA é contra-indicado durante a gravidez e para lactantes (ver Contra-indicações). Crianças e adolescentes: ACLASTA não foi testado em crianças e adolescentes e, portanto não deve ser administrado a esses grupos etários.

Interações medicamentosas - Não foram conduzidos estudos específicos de interação medicamentosa com o ácido zoledrônico. O ácido zoledrônico não é metabolizado sistemicamente e não afeta as enzimas do citocromo P-450 humano in vitro (ver Farmacocinética). O ácido zoledrônico não é altamente ligado às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 56%) e, portanto, é improvável que ocorram interações resultantes de deslocamento de fármacos altamente ligáveis às proteínas. O ácido zoledrônico é eliminado por excreção renal. Recomenda-se cuidado quando da administração conjunta de ACLASTA com fármacos que podem ter impacto significativo sobre a função renal (por exemplo, aminoglicosídeos ou diuréticos que podem causar desidratação).

Reações adversas - Nos estudos sobre a doença de Paget, as reações adversas a ACLASTA foram geralmente leves e transitórias. Compatível com a administração intravenosa dos bisfosfonatos, ACLASTA foi mais comumente associado com os seguintes sintomas, ocorridos em sua maioria dentro de 3 dias após a administração do ACLASTA, com suspeita de estarem associados à administração do fármaco em estudo: Sintomas similares ao da gripe (9,6%), febre (7,3%), cefaléia (6,8%), náusea (5,6%), dores nos ossos (5,1%), mialgia (7,3%) e artralgia (4,5%). A maioria desses sintomas foram solucionados dentro de 4 dias a partir do início do evento. As reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de estarem relacionadas ao fármaco ocorridas mais de uma vez em pacientes com doença de Paget recebendo ácido zoledrônico (infusão intravenosa única de 5 mg), por um período de estudo de 6 meses, encontram-se listadas por classe de sistemas orgânicos na Tabela 3.

Tabela 3
Reações adversas comuns (³ 1/100, < 1/10) suspeitas* de estarem relacionadas ao fármaco ocorridas mais de uma vez em pacientes com doença de Paget, recebendo ácido zoledrônico (infusão intravenosa única de 5 mg) durante um período de acompanhamento de 6 meses


Infecções e infestações Vírus da gripe

Distúrbios do metabolismo e nutricionais Hipocalcemia

Distúrbios do sistema nervoso Cefaléia e letargia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispnéia

Distúrbios gastrintestinais Diarréia, náusea e dispepsia

Distúrbios musculoesquelético e do Dor nos ossos, artralgia e mialgia
tecido conjuntivo

Distúrbios gerais e condições no local de Sintomas semelhantes aos da gripe,
administração pirexia, rigidez, fadiga, dores, astenia

* Avaliação do investigador.


Reações locais no local de infusão tais como vermelhidão, inchaço e/ou dor foram observadas após a administração do ácido zoledrônico embora nenhum caso tenha sido relatado nos estudos clínicos para doença de Paget. Achados laboratoriais: Diminuições prematuras, transitórias e geralmente assintomáticas nos níveis séricos de cálcio e fosfato foram observados em alguns pacientes. Nenhum aumento nos eventos adversos renais clinicamente significativos foi observado após a administração de 5 mg de ácido zoledrônico por meio de infusão intravenosa nos estudos sobre a doença de Paget. Disfunção renal: Foi observada disfunção renal após a administração do ácido zoledrônico especialmente em pacientes com comprometimento renal pré-existente ou fatores de risco adicionais (por exemplo, pacientes oncológicos sob quimioterapia, medicação nefrotóxica concomitante, desidratação severa). Irite, uveíte e episclerite/conjuntivite: Casos de irite, uveíte e episclerite e conjuntivite foram relatados em pacientes tratados com bisfosfonatos, embora nenhum caso tenha sido relatado nos estudos sobre a doença de Paget. Osteonecrose da mandíbula: A osteonecrose da mandíbula (ONM) tem sido relatada principalmente em pacientes com câncer recebendo regime de tratamento incluindo bisfosfonatos. A osteonecrose da mandíbula possui vários fatores de risco documentados incluindo diagnóstico de câncer, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides, baixa higiene oral, infecção local incluindo osteomielite e a maioria dos casos relatados têm sido associados com procedimentos dentais como extração dentária. Não foi estabelecida uma relação causal entre o uso de bisfosfonatos e a ONM. A ONM não foi observada na Doença de Paget nos estudos clínicos com ACLASTA.

Atenção - Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe o seu médico.

Superdose - Nenhum caso de superdose foi relatado. Na ocorrência de superdose levando a uma hipocalcemia clinicamente significativa, a reversão pode ser obtida através de complementação de cálcio oral e/ou uma infusão de gluconato de cálcio.

Armazenamento - O medicamento fechado deve ser armazenado a temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Referências - 1) Nonclinical Overview. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Apr 04. 2) Clinical Overview in Paget's disease of the bone (osteitis deformans). Novartis Phamaceuticals Corporation. East Hanover, New Jersey, USA. 06 Apr. 04. 3) Toxicology Written Summary. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 31 Mar 04. 4) Summary of Clinical Efficacy in Paget's disease of the bone (osteitis deformans). Novartis Pharma AG. Basel, switzerland. 06 Apr 04. 5) Summary of Clinical Safety in treatment of Paget's disease of the bone. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Apr 04.

Venda Sob Prescrição Médica.

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TM Marca depositada em nome de Novartis AG, Basiléia, Suíça.

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